Старение кожи: Как избежать преждевременного старения?

Содержание

Как избежать преждевременного старения?


У каждого человека свое время увядания, но существует такая проблема, как преждевременное старение. У нее есть несколько причин, но предотвратить такой процесс можно, используя комплексный подход.

По каким причинам происходит преждевременное старение кожи?


Возрастное увядание организма происходит из-за естественных физических процессов. Такое старение считается естественным, носит название «хронологическое». В некоторых случаях кожа увядает раньше положенного срока, но этот процесс возможно скорректировать и затормозить, в отличие от естественного процесса.


Причин преждевременного старения несколько:

  1. Окружающая среда. Резкие перемены погодных условий, воздействие ультрафиолета, дождя, холода и жары. Загрязненность воздуха и так далее.
  2. Стрессы. Давно доказано, что от здоровья нервной системы зависит состояние всех органов, а особенно кожи. Люди, разумно оберегающие себя от стрессов, стареют позже.
  3. Активность. Сидячая работа и малоактивный образ жизни приводит к лишнему весу, застоям в организме, ухудшению метаболизма. Без регулярной физической нагрузки процессы старения ускоряются.
  4. Питание. Фаст-фуды, сладкая газировка, вредная пища, перекусы, несбалансированный режим – причины преждевременного увядания кожи. В рационе должны преобладать овощи и фрукты, натуральная клетчатка, продукты, насыщенные витаминами и минералами.
  5. Злоупотребление спиртным и табакокурение. Эти факторы стремительно ускоряют старение кожи, ухудшают состояния волос и ногтей.
  6. Болезни. Любые заболевания несут за собой последствия, которые нужно вовремя предотвращать. Хронические патологии, в том числе гормональные нарушения, – один из важнейших факторов быстрого увядания кожи.
  7. Фотостарение. Этот термин применяется к тем, кто чрезмерно увлекается загаром. Солнце и солярий – в меру. Кожу нужно тщательно оберегать от вредного влияния УФ в любое время года.
  8. Сон. Отдыхать ночью следует полноценно, не меньше 7 – 8 часов. Если сбиваются циркадные ритмы, проблема может перерасти в хроническую бессонницу, а это обязательно негативно отразится на коже.
  9. Питьевой режим. Не нужно зацикливаться на обязательстве выпивать 1,5 – 2 литра воды в сутки. Организм сам подскажет, когда и сколько ему хочется пить. Но главное – не допускать обезвоживания и употреблять только очищенную воду.


И еще одна причина – это наследственность. Хотя при нынешних технологиях даже этот фактор не считается решающим.

Как можно предотвратить преждевременное старение кожи в каждой возрастной группе?


Общие правила для предупреждения ранних процессов увядания:

  • соблюдать питьевой режим;
  • сохранять физическую активность;
  • беречься от стрессов;
  • следить за рационом питания;
  • проходить плановые осмотры у терапевта и профильных специалистов;
  • соблюдать правила ухода за кожей;
  • беречься от вредного воздействия ультрафиолета;
  • не злоупотреблять алкоголем, отказаться от табакокурения;
  • использовать только качественную косметику в соответствии с типом кожи.


Для каждого возраста существуют свои правила, помогающие предотвратить преждевременное старение.

Профилактика увядания в 25 – 30 лет


Это возраст, когда организм физически в норме (если нет хронических заболеваний), но процессы старения уже вступают в первый этап, кожа становится более бледной, сухой. Начинает снижаться выработка коллагена, эластина и гиалуроновой кислоты. Клетки кожи обновляются медленнее, снижается уровень влаги и может измениться pH. У эмоциональных людей могут появиться первые мелкие морщинки – «гусиные лапки», носогубки.


В 25 – 30 лет уход и профилактика преждевременного увядания включает следующие действия:

  1. Полноценное увлажнение. Это не только соблюдение водно-электролитного баланса, но и использование подходящей косметики. средства, содержащие пептиды, гиалуронку, коллаген помогут восстановить уровень влаги, вернуть коже здоровое сияние и бархатистость.
  2. Питательные средства на основе витаминов А, Е, С. Кремы, лосьоны, тоники помогают восполнить дефицит полезных веществ.
  3. Пилинг. Очистка кожи и пор от загрязнений. Домашние процедуры можно делать составами на основе молотого кофе, миндаля, морской соли с добавлением меда, масел. Салонные процедуры более эффективны, так как химический пилинг направлен не только на очистку, но и ускоренную регенерацию, питание.
  4. Уколы красоты. Не всем пациентам показаны такие процедуры, но при признаках раннего увядания мезотерапия эффективно решает проблему раннего старения. Процедура проводится исключительно в условиях косметологической клиники.


В этом возрасте нужен комплексный продуманный подход, чтобы все меры были согласованными, а методики подходящими.

Профилактика раннего старения кожи в 35 – 45 лет


Возраст, когда выработка коллагена снижается критически. Кожа становится тусклой, «оплывают» контуры, ухудшаются рельефы. Появляется больше морщин, складок, признаки дряблости потеря цвета. Не обязательно в этом возрасте кожа будет сухой, все зависит от типа. Но свежесть, присущая юности, теряется. Восстановить, обновить, омолодить клетки и предотвратить ранние процессы увядания помогут следующие процедуры:

  1. Биоревитализация – инъекционный или безинъекционный способ введения в дерму препаратов на основе гиалуроновой кислоты. Такая методика позволяет активировать выработку естественной гиалуронки в организме, которая связывает влагу и не дает коже пересыхать. В препараты также входят витамины и полезные вещества, способствующие увеличению эластичности. Эффект сохраняется от 4 до 6 месяцев.
  2. Терапия ботулотоксинами. Благодаря уколам ботокса или аналогичных составов блокируется передача нервных импульсов в мышцы. Мышечная ткань постепенно расслабляется, морщины разглаживаются. Сеансы нужно проводить раз в 6 – 12 месяцев.
  3. Лазерная шлифовка. Под воздействием луча происходит нагревание глубоких слоев дермы, за счет чего обеспечивается обновление клеток и тканей. Процедура дает сильный омолаживающий эффект, способствует выработке коллагена и эластина.
  4. Химический пилинг. Контролируемый ожог, позволяющий отшелушивать мертвые клетки без нарушения эпидермального барьера. Кислоты стимулируют фибробласты, синтез церамидов и коллагена. Кожа становится упругой, увлаженной, очищенной, подтянутой. Морщинки сглаживаются.


В дополнение к косметическим процедурам обязательно проводить ежедневный уход для поддержания результата и сохранения его длительности. Для этого нужно выбирать подходящие возрасту, типу и состоянию кожи средства. Также необходимо строго следовать порядку их использования:

  1. Демакияж, очищение – пенка, мицеллярная вода.
  2. Тоник.
  3. Сыворотка.
  4. Крем для области вокруг глаз.
  5. Дневной/ночной крем.


Лифтинговые средства также должны входить в арсенал по уходу за кожей.

Профилактика увядания в 45 – 55 лет


Возраст гормональной перестройки, когда организм женщины входит в менопаузу. По этой причине процесс старения начинают ускоряться. Прежде чем приступить к мерам по омоложению, необходимо обратиться к врачу по поводу регулирования гормонов. В этом возрасте особенно важно соблюдать правила питания и четко следовать установкам физической активности. Тренировки лучше проводить под контролем инструктора, так как суставы, кости становятся более хрупкими и не терпят избыточных нагрузок. Обязательно следить за тем, чтобы сон был полноценным.


Во время ухода за кожей необходимо придерживаться правил бережного обращения – нельзя тереть, растягивать. В этом возрасте актуальны более серьезные косметологические процедуры:

  1. Нитевой лифтинг. Вживление специальных волокон под кожу, способствующих восстановлению контуров, подтянутости и упругости.
  2. Безоперационная подтяжка лица – мезотерапия, ботокс, микротоки, лазер, радиоволны. Все процедуры направлены на создание лифтинг-эффекта.
  3. Хирургические методики – круговая подтяжка, эндоскопический фейс-лифтинг, SMAS-лифтинг и так далее.


Каждый возраст требует специального подхода, чтобы предотвратить преждевременное старение кожи. Но при соблюдении правил профилактики и грамотного ухода, хирургическое вмешательство можно отсрочить, используя не менее эффективные безоперационные или малоинвазивные техники современной эстетической медицины.

Как понять, что кожа начала стареть

На протяжении всей жизни организм человека стареет. К сожалению, такой процесс необратим. Сыворотку молодости ученые ещё не изобрели, и поэтому девушки и женщины поддерживают кожу различными кремами для лица.

Существует две причины старения кожи: естественная и преждевременная. Первое происходит из-за биологического изменения в организме человека. Клетки кожи начинают стареть. Быстрота этого процесса зависит от наших генов, которые мы унаследовали от родителей. Естественное старение — это необратимый процесс. Преждевременное старение зависит от различных факторов. К внешним факторам можно отнести воздействие окружающей среды на ваш организм в целом. К внутренним факторам относится то, что мы едим и какой образ жизни ведём.

В редких случаях у девушки уже в 22 года начинают проявляться мимические морщины. В основном причиной такого раннего появления является мимика лица. Например, вредные привычки, такие как морщить лоб, двигать бровями и т.д. Сначала могут появиться складки рядом с губами, которые называют носогубными. Потом морщины появляются в уголках глаз и на лбу. С возрастом морщины на лице становятся заметнее. Такая кожа становится эластичной, сухой и теряет свой естественный цвет. Также через кожу в некоторых местах можно заметить сеточки кровеносных сосудов.

Признаки старения кожи бывают нескольких типов и зависят от типа старения. Существуют 4 типа старения кожи:

  1. Кожа лица и шеи становится не такой упругой. Утром ваша кожа может выглядеть сияющей, а к вечеру усталой.

  2. Мелкоморщинистый. Это когда морщины появляются в уголках глаз и на веках. Кожа становится сухой.

  3. Начинает стареть кожа лица и шеи. Появляется лишняя кожа в области век, становится явно выраженный второй подбородок. Происходит деформация ткани всего лица.

  4. Комбинированный. Кожа лица перестаёт быть упругой и становится морщинистой.

  5. Мускулистый. Такой тип старения кожи проявляется у людей с хорошо развитыми мышцами. В основном такое старение наблюдается у азиатов.



Омоложение кожи

Для того чтобы начать правильно ухаживать за кожей лица, сначала определите тип своей кожи. Обратитесь к косметологу, и он назначит целый курс профилактики старения вашей кожи. А также скорректирует уже проявившиеся признаки морщин (например при помощи химического пилинга или мезотерапии).

Не забывайте ухаживать за кожей и дома. Пользуйтесь кремами и масками, которые вам назначил специалист. Если же крем выбираете сами, то стоит помнить, к какому типу относится ваша кожа. Нормальная кожа сохраняет здоровый вид на протяжении долгого времени и особого ухода она не требует. У такого типа кожи старение происходит медленнее, чем у остальных.

Ухаживать за сухой кожей довольно трудно. На ней раньше всего появляются морщины, поэтому пользуйтесь как можно чаще увлажняющими кремами. Такой уход не даст постареть коже раньше времени. Подберите себе питательные кремы. Жирную кожу постоянно нужно очищать различными скрабами и пользоваться кремами, которые нормализуют выработку сальных желез.

Существуют также общие принципы ухода за кожей любого типа. Они таковы: тонизация, увлажнение, питание, защита. Также стоит воспользоваться кремами от солнечной защиты. Но будьте осторожны, такие средства могут вызывать аллергию. Лучше покупайте крема, в состав которых входят тонкомолотые минеральные пигменты. Такое средство не проникает глубоко в кожу, а остаётся на поверхности. Достаточно будет намазать крем с SPF в 8-15 единиц.

При каких условиях кожа становится жирной, сухой или влажной?

Большая влажность воздуха провоцирует активную работу сальных желез, и кожа становится жирной. Хотя летом кожа лица кажется слишком жирной, всё равно нужно использовать увлажняющие крема. Это поможет избежать негативного воздействия солнца. Сильно пониженная температура воздуха вместе с низкой влажностью увеличивает риск высыхания кожи. Тут необходимо как можно больше ее увлажнять. Если на улице сильный ветер, который поднимает много пыли, то такая погода может вызвать раздражение кожи лица. Она становится чешуйчатой, поры кожи закупориваются, и им нечем дышать.

В качестве противоядия можно прибегнуть к следующим методам:

  1. Здоровый и крепкий сон.

  2. Пейте как можно больше воды.

  3. Делайте по утрам физические упражнения, они улучшат кровообращение.

  4. Старайтесь избегать стрессовых ситуаций.

  5. Бросайте курить. Если не сможете отвыкнуть от курения, то снабжайте свою кожу нужными витаминами, такими как: А, Е и С. Но нужно учесть, что если курить на протяжении длительного времени, кожа всё равно будет выглядеть старше.

  6. Пейте спиртные напитки в умеренных дозах и редко. Алкоголь выводит из нашего организма полезные минеральные вещества. Впоследствии кожа становится сухой и дряблой. Становятся заметны мелкие капилляры на лице.

  7. Пейте как можно меньше кофе.




Следуйте этим советам, и ваша кожа будет дольше сиять молодостью.

Рекомендации косметолога-дерматолога по уходу за кожей

— Когда начинать принимать меры по предотвращению старения?

Чем раньше, тем лучше. Каждый возрастной период требует бережного отношения. Для правильного старения кожи нужно выполнять соответствующий уход и в 20, и в 30, и в 40, и в 50 лет. Грамотный и регулярный уход за кожей гарантирует сохранение молодости и красоты на максимально длительный срок. А современные косметологические процедуры способствуют этому в полной мере.

С возрастом у человека ухудшается способность кожи регенерировать клетки. Постепенно снижается толщина эпидермиса, увеличивается слой омертвевших и ороговевших частиц. Ухудшается тонус кожи. Появляется больше мимических морщин и складок, отечность, темные круги под глазами, пигментные пятна. Длительное пребывание на солнце, сухость и недостаток влаги, пагубные привычки, использование косметики плохого качества, избыточный вес и малоподвижный образ жизни отражаются на состоянии кожи.

— Все стареют одинаково?

Нет, есть несколько факторов старения и для каждого из них есть свои методики борьбы. Биологическое старение — результат естественных процессов, происходящих в организме с возрастом. Признаками такого типа будут потеря упругости кожного покрова, сухость, гиперпигментация, появление сосудистых звездочек, деформация овала лица. Остановить его нельзя, можно только замедлить с помощью здорового образа жизни, приема антиоксидантов, локальных омолаживающих процедур, тщательного и сбалансированного уходу за кожей.

Фотостарение — процесс, вызванный интенсивным воздействием на кожу ультрафиолета, что приводит к разрушению верхнего слоя. Проявляется чрезмерной сухостью кожи, потерей ее эластичности, появлением множественных морщин. Для предотвращения такого влияния применяются защитные средства, косметика с УФ-фильтрами, отказ от курения и других вредных привычек.

Миостарение — появление большого числа мимических морщин и складок. Для защиты от этого лучше всего подходит сбалансированный уход за кожей лица, маски, правильное питание. Как один из радикальных методов применяются инъекции ботокса.

— Что предпринять для профилактики необратимых процессов?

Необходимо хорошо увлажнять и питать верхние слои кожи. Увлажняющие маски, массажи с различными витаминами и полезными веществами позволяют на долгие годы сохранить здоровье и эластичность кожи. Главное — регулярность процедур. Глубокая очистка от омертвевших клеток, различные пилинги способствуют омоложению. Использование качественной и правильно подобранной косметики необходимо для сбалансированного ухода.

Регулярные занятия спортом, прогулки на свежем воздухе, контрастные умывания, полноценный сон благотворно сказываются не только на внешнем виде кожи, но и на общем состоянии здоровья человека. Снижение потребления жирной, копченой, сладкой пищи отражается на состоянии кожного покрова.

— Что предлагают современные технологии по омоложению кожи?

Специалисты в области косметологии сегодня предлагают огромный выбор процедур: различные пилинги, скрабы, гоммажи, плацентарные средства, крем-лифтинги, аппаратные процедуры, инъекции гиалуроновой кислоты или ботокса. Индустрия достаточно развита, идет в ногу со временем. Но назначать и выполнять такие манипуляции необходимо только у специалистов с соответствующим образованием и только в специализированных клиниках и салонах.

Почему наша кожа стареет раньше времени?

https://rsport.ria.ru/20210820/starenie-1746257309.html

Почему наша кожа стареет раньше времени?

Почему наша кожа стареет раньше времени? — РИА Новости Спорт, 20.08.2021

Почему наша кожа стареет раньше времени?

Геронтофобия (страх старения) является одной из самых распространенных фобий в мире. Люди боятся выглядеть некрасиво или быть обузой для близких. Вместе со… РИА Новости Спорт, 20.08.2021

2021-08-20T04:45

2021-08-20T04:45

2021-08-20T07:15

общество

здоровье

старость

здоровый образ жизни (зож)

зож

/html/head/meta[@name=’og:title’]/@content

/html/head/meta[@name=’og:description’]/@content

https://cdnn21.img.ria.ru/images/155916/83/1559168383_0:244:2628:1722_1920x0_80_0_0_b2e31bf4117f98700a6e2b0fa18bd3e1.jpg

Геронтофобия (страх старения) является одной из самых распространенных фобий в мире. Люди боятся выглядеть некрасиво или быть обузой для близких. Вместе со страхом постареть появляется и страх одиночества. На сегодняшний день тот или иной человек озабочен своим внешним видом и вопросом старения. Конечно же, никто не хочет потерять молодость раньше времени.Итак, почему же наша кожа может постареть раньше времени?– Диетологи считают, что чрезмерное употребление сладкого не только вредит нашей фигуре, но и сильно влияет на общее здоровье организма. В том числе и на состояние нашей кожи. Здесь важную роль играет фактор избытка глюкозы и простых углеводов: человек быстро набирает лишний вес, рискует заработать сахарный диабет и патологии суставов. Наше тело стареет быстрее, а все из-за химического воздействия простых углеводов на коллаген и эластин (белки организма).Эти белки составляют значительную часть всех белков человеческого тела, примерно от 25% до 45%. Но в чем суть? Коллаген и эластин отвечают за упругость и прочность кожной ткани. Связки, мышцы, хрящи и так далее. При большом употреблении сладкого происходит следующее: глюкоза начинает взаимодействовать с белками, далее начинается химический процесс, под которым коллаген и эластин деградируют, что приводит к ухудшению состояния нашей кожи. Она теряет свою изначальную упругость, становится сухой и заметно стареет. Так что стоит не перебарщивать со сладким.– Важно помнить, что не всегда диеты идут нам на пользу. Часто в погоне за худым телом мы забываем о том, что нужно не просто сокращать рацион питания, а еще и следить за тем, сколько полезных веществ употребляется. Нередко в таких случаях можно увидеть весь «диетический» недостаток для организма, что также влияет на синтез коллагена. Так что забываем слово «диета» и вспоминаем словосочетание «правильное питание». Это гораздо лучше, чем морить себя травмирующим голодом и разбираться с его последствиями.– Пейте много воды. Вода – источник жизни на нашей планете. Она приостанавливает старение клеток мозга, снижает вероятность инфаркта или инсульта, а также облегчает всю работу организма, но только в том случае, если вы умеете ее правильно пить. Важно регулярно потреблять воду в течение дня. Можно установить себе заметку на телефон или установить приложение-трекер по контролю употребления жидкостей. Тогда и старость придет значительно позже, и разум будет куда более ясным.

https://rsport.ria.ru/20210809/pokhudenie-1745034102.html

РИА Новости Спорт

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

2021

РИА Новости Спорт

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

Новости

ru-RU

https://rsport.ria.ru/docs/about/copyright.html

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/

РИА Новости Спорт

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

https://cdnn21.img.ria.ru/images/155916/83/1559168383_0:39:2628:2010_1920x0_80_0_0_1b8b4102f4dae37c323bcf9a7ef3be82.jpg

РИА Новости Спорт

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og. xn--p1ai/awards/

РИА Новости Спорт

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

общество, здоровье, старость, здоровый образ жизни (зож)

Геронтофобия (страх старения) является одной из самых распространенных фобий в мире. Люди боятся выглядеть некрасиво или быть обузой для близких. Вместе со страхом постареть появляется и страх одиночества. На сегодняшний день тот или иной человек озабочен своим внешним видом и вопросом старения. Конечно же, никто не хочет потерять молодость раньше времени.

Итак, почему же наша кожа может постареть раньше времени?

– Диетологи считают, что чрезмерное употребление сладкого не только вредит нашей фигуре, но и сильно влияет на общее здоровье организма. В том числе и на состояние нашей кожи. Здесь важную роль играет фактор избытка глюкозы и простых углеводов: человек быстро набирает лишний вес, рискует заработать сахарный диабет и патологии суставов. Наше тело стареет быстрее, а все из-за химического воздействия простых углеводов на коллаген и эластин (белки организма).

Эти белки составляют значительную часть всех белков человеческого тела, примерно от 25% до 45%. Но в чем суть? Коллаген и эластин отвечают за упругость и прочность кожной ткани. Связки, мышцы, хрящи и так далее. При большом употреблении сладкого происходит следующее: глюкоза начинает взаимодействовать с белками, далее начинается химический процесс, под которым коллаген и эластин деградируют, что приводит к ухудшению состояния нашей кожи. Она теряет свою изначальную упругость, становится сухой и заметно стареет. Так что стоит не перебарщивать со сладким.

– Важно помнить, что не всегда диеты идут нам на пользу. Часто в погоне за худым телом мы забываем о том, что нужно не просто сокращать рацион питания, а еще и следить за тем, сколько полезных веществ употребляется. Нередко в таких случаях можно увидеть весь «диетический» недостаток для организма, что также влияет на синтез коллагена. Так что забываем слово «диета» и вспоминаем словосочетание «правильное питание». Это гораздо лучше, чем морить себя травмирующим голодом и разбираться с его последствиями.

Пейте много воды. Вода – источник жизни на нашей планете. Она приостанавливает старение клеток мозга, снижает вероятность инфаркта или инсульта, а также облегчает всю работу организма, но только в том случае, если вы умеете ее правильно пить. Важно регулярно потреблять воду в течение дня. Можно установить себе заметку на телефон или установить приложение-трекер по контролю употребления жидкостей. Тогда и старость придет значительно позже, и разум будет куда более ясным.

9 августа 2021, 13:57ЗОЖВрач назвала лучший способ похудения без диет

Как предотвратить раннее старение кожи лица?


Наша кожа начинает стареть после 25 лет. Но, зачастую, обращать внимание на состояние кожи мы начинаем гораздо позже, когда уже развились необратимые процессы. При этом влияет на состояние кожи множество факторов: генетика, экология, образ жизни, комплекция тела и др.


 7 Особенностей кожи определяют нашу склонность к старению покровов тела.

Морщины

Появление морщин обусловлено снижением эластичности кожи. На первый взгляд, кажется, что если морщин не видно, то о старении коже можно пока не думать. Однако начинать борьбу с ними необходимо при самых ранних, мельчайших изменениях, пока не произошла необратимая деформация кожи.

Текстурность

Последствия патологических процессов (постакне, шрамы) нарушают гладкость нашей кожи, образуя стойкие дефекты. Они также нуждаются в своевременном лечении – только так можно вернуть коже свежий и естественный вид.

Пористость

Главная причина расширенных пор – наследственный фактор. Но часто его усугубляет неправильный выбор косметических средств. При расширенных порах кожа становится жирной, что впоследствии может привести к камедонам и угревой сыпи. Наша задача – вовремя нормализовать секрецию кожи.

Порфирины

Ферменты порфирины в норме присутствуют на наших кожных покровах. Однако большое количество бактерий на коже может значительно повышать их содержание, что несет в себе риск воспалительных заболеваний, в частности, акне.

Красные области

Красные области – это участки лица, имеющие мелкие сосудистые нарушения под кожей. Эта проблема также требует своевременного выявления, поскольку делает кожу уязвимой для воспалительных процессов и является распространенной причиной сосудистой сеточки на лице.

Ультрафиолетовые пятна

Такие пятна совершенно не видны при обычном освещении – их можно рассмотреть только в ультрафиолетовом спектре. Вместе с тем, их появление говорит о повреждении, возникающем вследствие действия ультрафиолетовых лучей.

Пигментные пятна

Пигментные пятна часто свидетельствуют о старении кожи. Они портят внешний вид лица и усугубляются под воздействием солнечных лучей. Для результативного устранения пигментных пятен важно начать лечение на самой раннем этапе их развития.

Объективно оценить состояние своей кожи по этим 7 параметрам довольно сложно, но современная наука научилась решать этот вопрос с помощью компьютерной техники. В частности, американские специалисты разработали и внедрили инновационный аппарат Visia Complexion Analysis, проводящий компьютерный анализ кожи лица.

Аппарат совместил в себе уникальные возможности: замечать на коже малейшие тенденции к нарушениям, прогнозировать дальнейшее развитие проблемы, прекрасно визуализировать состояния кожи и назначать комплексные рекомендации для ее лечения. Кроме того Visia умеет моделировать процесс старения, благодаря чему можно увидеть как будет выглядеть Ваше лицо через 3, 5, 7 и 10 лет при сохранении текущих процессов в коже.

Несмотря на относительную «молодость» технологии, аппарат уже принес много впечатляющих результатов, помогая как выявлять проблемы кожи, так и оценивать эффективность их лечения. Таким образом, аппарат Visia взял на себя самую сложную и ответственную задачу – точную и своевременную диагностику, а все, что остается сделать нам – уделять немного времени компьютерному «осмотру» и выполнять рекомендации по уходу за кожей.

В медицинском центре ilaya вы сможете пройти комплексный анализ лица с помощью аппарата Visia, который впечатлит Вас высоким уровнем инновационных технологий.

основные «слабые звенья» стареющей кожи

396 ЭСТЕТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА ТОМ XVII • №4 • 2018

НАУЧНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Недавно было показано, что дермальные сосочки

в неонатальной коже отсутствуют и образуются в

течение первых трех месяцев жизни [13], что, скорее

всего, связано с существенными изменениями в

окружающей кожу среде на данном этапе жизни.

Высота дермальных сосочков в значительной

степени зависит от адгезии между эпидермисом и

папиллярной дермой [14].

Здесь следует упомянуть, что структуры, похожие

на дермальные сосочки, образуются также и на гра-

нице «дерма / субкутис» (DHG). Эти структуры извест-

ны как «жировые сосочки» (adiposae papillae) и пред-

ставляют собой часть дермального жирового слоя

(dWAT) [15]. Хотя некоторые авторы считают такие

значительные выступы подкожной жировой ткани в

ретикулярную дерму типичным признаком целлюлита

[16], их можно обнаружить и у женщин без целлю-

лита, и у мужчин. Так называемый «индекс неравно-

мерности» жировых сосочков в коже бедер женщин

с целлюлитом, женщин без целлюлита и мужчин

составляет соответственно 2,29±0,32; 2,08±0,12 и

1,91±0,24 [16], что позволяет предположить, что эта

структура имеет не патологическую, а физиологиче-

скую природу. В то же время визуальное улучшение

состояния кожи при лечении целлюлита коррели-

рует со сглаживанием границы DHG. Сообщалось,

например, что регулярное применение механиче-

ского воздействия (массажа) на кожу приводит к

сглаживанию границы между дермой и субдермой на

34±3%, 50±3% и 56±2% соответственно через 1, 2 и

3 месяца лечения [17].

Подобное «поведение» DEG и DHG указывает на то,

что старение кожи и целлюлит могут иметь схожую

механическую природу. Это полностью соответствует

результатам, полученным Ortonne et al. [18], которые

показали, что у женщин с целлюлитом признаки ста-

рения кожи появляются раньше, чем у женщин без

целлюлита.

Морфологически адгезия на границе DEG зависит

от структуры базальной мембраны, которая связана

с обоими пограничными слоями с помощью различ-

ных молекулярных связей [3]. Кроме того, она также

должна зависеть от содержания окситалана, волокна

которого соединяют эпидермис с папиллярной дер-

мой [19]. Снижение содержания коллагена / оксита-

лана в результате хронического или фотоиндуциро-

ванного старения кожи [19, 20] приводит к снижению

адгезии между эпидермисом и папиллярной дермой

и потому может отрицательно влиять на образова-

ние поверхностных морщин. Адгезия на границе DEG

обычно снижается с возрастом. Однако неизвестно,

меняется ли она в зависимости от того, в какой обла-

сти лица расположен тот или иной участок кожи.

Напротив, известно, что адгезия на границе

DHG разных жировых компартментов лица неоди-

накова [21, 22]. Ghassemi et al. [22] описали два

типа жировых отложений, которые значительно

отличаются друг от друга по силе адгезии с дермой.

Жировые компартменты 1 типа (например, рас-

положенные на медиальной и латеральной поверх-

ности средней зоны лица, в периорбитальной

области, на лбу и шее) характеризуются ослаблен-

ной структурой и пониженной адгезией к клеткам

дермы на границе DHG, где эти два слоя могут быть

легко разделены. Напротив, жировые компартмен-

ты 2 типа (в частности, расположенные в пери-

оральной и назальной областях) демонстрируют

сильную адгезию к дерме. Можно предположить,

что образование морщин на коже, которая рас-

положена над жировыми компартментами разных

типов, должно идти по-разному [3]. Сегодня мало

что известно об изменении силы адгезии на грани-

це DHG при хронологическом старении кожи, хотя

можно предположить, что с возрастом она также

должна уменьшаться.

Многие антивозрастные процедуры приводят к

различным изменениям в DEG и DHG. Так, под-

кожные инъекции стволовых клеток, полученных из

жировой ткани, или жировых трансплантатов приво-

дят к значительному увеличению содержания оксита-

лана в папиллярной дерме, уменьшению содержания

коллагена вдоль грацины DHG и увеличению раз-

меров жировых сосочков [23]. В то же время сооб-

щалось, что инъекции обогащенной тромбоцитами

плазмы (PRP) вызывают фиброз тканей и уменьше-

ние размеров жировых сосочков [24].

«Слабое звено » № 4 – разница

в упругости отдельных слоев кожи

Величина критического напряжения, при которой

может происходить образование морщин на коже, в

основном зависит от разницы в эластичности сосед-

них слоев кожи. Другими словами, для процесса фор-

мирования морщин важнее не абсолютные значения

модулей эластичности отдельных слоев, а их «соот-

ношение». Это может объяснить, почему стратегии

лечения, направленные на укрепление отдельных

слоев кожи (например, на образование коллаге-

на в дерме), необязательно приводят к желаемым

устойчивым результатам в виде улучшения ее внеш-

него вида. Целью терапии старения должно быть

не селективное механическое укрепление дермы,

а уменьшение разницы в механических свойствах

эпидермиса и дермы, а также дермы и подкожной

жировой клетчатки.

Старение кожи рук в Москве в центре VersuaClinic, цены, отзывы

Кожа тыльной поверхности кистей относится к тем анатомическим областям, на которых первые видимые признаки старения появляются наиболее рано, что напрямую связано с морфофункциональными особенностями ее строения. Среди них следует выделить: тонкий эпидермис с низким содержанием воды и поверхностных липидов в роговом слое, истонченную дерму с небольшим количеством сальных желез, а также незначительный объем подкожно-жировой клетчатки, которая сберегает влагу и выполняет функцию механического барьера, защищая вены и сухожилия от повреждений.

Кроме того, кожа рук постоянно подвергается воздействию факторов, повреждающих кожный барьер (сезонные колебания температуры и влажности, ультрафиолетовое излучение, агрессивные компоненты бытовой химии). Эпидермисистончается за счет уменьшения числа рядов клеток росткового слоя, сглаживаются дермально-эпидермальные выросты, утолщаются стенки сосудов, атрофируются потовые и сальные железы,а так же и подкожно жировая клетчатка . С возрастом кожа рук становится пигментированной, сухой, морщинистой с подчеркнутым кожным рисунком. С потерей объема подкожной клетчатки венозные сосуды и сухожилия на тыльной стороне кистей рук контурируюся, а суставы пальцев кажутся увеличенными. Формируется характерная клиническая картина стареющей кисти, так называемая «птичья лапка».

Современная косметология обладает достаточным арсеналом методов для коррекции подобного рода изменений. Это различные виды профессионального косметического ухода, пилинги, парафинотерапия, биоревитализация и контурная пластика, лазерные и фототехнологии, термолифтинг. Все методы выполняются как отдельно, так и в сочетании.

Решить проблемы утраченного объема и тонуса кожи тыльной стороны кистей, в той или иной степени, можно с помощью моделирования тыльной поверхности кистей рук посредством инъекционной контурной пластики. Накопленный клинический опыт свидетельствует о высокой эффективности последнего метода при условии применения на основе стабилизированной гиалуроновой кислоты с высокой степенью ретикуляции и выраженными волюмизирующими свойствами. Преимущества этих препаратов в том, что помимо основной задачи, – восполнения объема мягких тканей – они способны восстанавливать нарушенные регенеративные механизмы стареющей кожи, то есть обладают достаточным терапевтическим потенциалом.

Перед проведением тыльной поверхности кистей рук пациент должен иметь реалистические ожидания и знать, что наилучший эстетический результат может быть достигнут с помощью постепенного и последовательного увеличения объема тканей,а также сочетанного применения аппаратных методик.

Борьба со старением кожи

Abstract

Как самый объемный орган тела, подвергающийся воздействию внешней среды, кожа страдает как от внутренних, так и от внешних факторов старения. Старение кожи характеризуется такими признаками, как морщинистость, потеря эластичности, дряблость и грубая текстура. Этот процесс старения сопровождается фенотипическими изменениями в клетках кожи, а также структурными и функциональными изменениями в компонентах внеклеточного матрикса, таких как коллагены и эластин.В этом обзоре мы суммируем эти изменения в процессе старения кожи, достижения в исследованиях молекулярных механизмов, приводящих к этим изменениям, и стратегии лечения, направленные на предотвращение или обращение вспять старения кожи.

Ключевые слова: старение кожи, внутреннее старение, внешнее старение, внеклеточный матрикс, стратегия лечения

Введение

Кожа является барьером, отделяющим организм от внешней среды. Помимо защиты организма от потери воды и заражения микроорганизмами, он играет важную косметическую роль.Молодой и красивый внешний вид может положительно влиять на социальное поведение и репродуктивный статус человека 1 .

Однако старение органов начинается с рождения, и кожа не исключение. Как самый объемный орган тела, кожа имеет очевидные и видимые признаки старения, когда человек становится старше. Таким образом, для многих людей, особенно женщин, значительная часть ежедневных расходов приходится на косметику и фармацевтические препараты, пытающиеся предотвратить или обратить вспять старение кожи 2 .Эта огромная косметическая потребность постоянно способствует исследованиям старения кожи и его лечения.

Старение кожи вызывается как внутренними, так и внешними факторами. Внутреннее старение — это неизбежный физиологический процесс, который приводит к истончению, сухости кожи, мелким морщинам и постепенной атрофии кожи, в то время как внешнее старение вызывается факторами внешней среды, такими как загрязнение воздуха, курение, неправильное питание и воздействие солнца, что приводит к появлению грубых морщин. , потеря эластичности, дряблость и грубая текстура 3,4 .Примечательно, что длительное воздействие солнечного ультрафиолетового (УФ) излучения является основным фактором внешнего старения кожи и называется фотостарением 4 . В этом обзоре мы обобщим изменения, происходящие при старении кожи, достижения в области исследований молекулярных механизмов, приводящих к этим изменениям, и стратегии лечения.

Изменения при старении кожи

Находясь непосредственно на воздухе, кожа подвержена не только внутреннему старению, но и внешнему старению. Эти процессы старения сопровождаются фенотипическими изменениями в клетках кожи, а также структурными и функциональными изменениями в компонентах внеклеточного матрикса, таких как коллагены, эластин и протеогликаны, которые необходимы для обеспечения прочности на растяжение, эластичности и увлажнения кожи соответственно 4 .

Изменения внутреннего старения

Внутреннее старение кожи представляет собой процесс хронологических физиологических изменений. Старение фотозащищенных областей, например, внутренней стороны плеча, в основном связано с внутренними генетическими или метаболическими факторами, тогда как на открытые участки кожи дополнительно влияют внешние факторы, особенно солнечное УФ-излучение 5 .

В естественно стареющей коже наиболее заметные гистологические изменения происходят в базально-клеточном слое. Исследования показывают, что с возрастом пролиферация клеток базального слоя уменьшается. Затем эпидермис становится тоньше, а площадь поверхности контакта между дермой и эпидермисом уменьшается, что приводит к уменьшению обменной поверхности для снабжения эпидермиса питательными веществами и дальнейшему ослаблению способности пролиферации базальных клеток 6,7 . Этот процесс снижения пролиферативной способности клеток, включая кератиноциты, фибробласты и меланоциты, называется клеточным старением. В образцах кожи от людей-доноров разного возраста наблюдалось возрастное увеличение экспрессии маркера старения β-галактозидазы в дермальных фибробластах и ​​эпидермальных кератиноцитах, что указывает на то, что стареющая кожа содержит больше стареющих клеток 8 .

Кроме того, дерма фотозащищенной стареющей кожи содержит не только меньше тучных клеток и фибробластов, чем фотозащищенная молодая кожа, но также и редкие коллагеновые и эластические волокна 9 . Сообщается, что выработка проколлагена I типа в естественно состарившейся коже человека снижается, вероятно, из-за подавления передачи сигналов TGF-β/Smad и нижестоящего фактора роста соединительной ткани, который считается регулятором экспрессии коллагена 10 . Более того, данные подтверждают, что в изначально стареющей коже дегенерируют не только компоненты волокнистого внеклеточного матрикса, включая эластин, фибриллин и коллагены, но и олигосахариды, что, в свою очередь, влияет на способность кожи удерживать связанную воду 11 .

Изменения внешнего старения

Еще в 1969 г. было высказано предположение, что помимо внутренних факторов воздействие солнца также приводит к старению кожи 12 . Воздействие УФ-излучения является основным фактором внешнего старения кожи; на его долю приходится около 80% старения лица 13 . В отличие от более тонкого эпидермиса естественно стареющей кожи, эпидермис, облученный УФ-излучением, утолщается 14 . Как самый наружный слой эпидермиса, роговой слой в большей степени поражается и утолщается из-за недостаточной деградации десмосом корнеоцитов.Экспрессия маркера дифференцировки инволюкрина в роговом слое повышена, что согласуется с нарушением процесса дифференцировки эпидермальных кератиноцитов при УФ-облучении. В базальных клетках значительно снижена экспрессия белка клеточной поверхности β1-интегрина, который взаимодействует с белками внеклеточного матрикса и рассматривается как один из маркеров эпидермальных стволовых клеток, что указывает на то, что пролиферация в старых базальных кератиноцитах также нарушена 15 ,16 .

Экспрессия коллагена VII типа в кератиноцитах снижается на участках кожи, облученных УФ-излучением. Коллаген типа VII представляет собой якорные фибриллы на границе дермы и эпидермиса. Уменьшение его выработки способствует образованию морщин из-за ослабления связи между дермой и эпидермисом 17 . Исследования показали, что количество коллагена I типа уменьшается в фотостареющей коже 18,19 из-за повышенной деградации коллагена 20 . Различные матриксные металлопротеиназы (ММП), сериновые протеазы и другие протеазы участвуют в этой деградационной активности 16,21,22 .

Для фотостареющей кожи поразительной характеристикой является накопление аномальной эластичной ткани глубоко в дерме 23 , патологический фенотип, называемый солнечным эластозом. УФ-облучение увеличивает экспрессию эластина в 4 раза, затем происходит эластолиз, характеризующийся расщеплением эластических волокон под действием упомянутых выше протеаз, что приводит к сильному отложению укороченных эластических волокон 4,24 . Известно, что ММР-2, ММР-3, ММР-7, ММР-9, ММР-12, сериновые протеазы нейтрофилов катепсин G и эластаза лейкоцитов человека разлагают эластин.Недавние исследования показали, что фотостарение делает N -концевую и центральную части молекул тропоэластина более восприимчивыми к ферментативному расщеплению и, следовательно, ускоряет возрастную деградацию эластина 4 .

Также с возрастом снижается функция микроциркуляторного русла. Это вызвано эндотелиальной дисфункцией, включая снижение ангиогенной способности, аберрантную экспрессию молекул адгезии и нарушение вазодилататорной функции 25 .

Молекулярные механизмы старения кожи

Предлагаются различные модели для объяснения молекулярных основ старения кожи, включая теорию клеточного старения, снижение способности клеточной ДНК к восстановлению и потерю теломер, точечные мутации внеядерной митохондриальной ДНК, окислительный стресс, повышенная частота хромосомных аномалий, мутаций одного гена, снижение сахара, хроническое воспаление и т. д. 11 .Некоторые ученые предположили, что большинство эффектов вызвано внешними факторами, и только 3% факторов старения имеют внутренний фон 26 . Здесь мы выделяем в основном важные модели и достижения в исследованиях молекулярных механизмов старения кожи.

Окислительный стресс

Считается, что активные формы кислорода (АФК) играют решающую роль в изменениях кожного внеклеточного матрикса как при естественном старении, так и при фотостарении. АФК могут продуцироваться из различных источников, включая митохондриальную цепь переноса электронов, локализованные белки пероксисом и эндоплазматического ретикулума (ЭР), реакцию Фентона и такие ферменты, как циклооксигеназы, липоксигеназы, ксантиноксидазы и никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФН) оксидазы 27 .В обычных условиях без лигандов активность рецепторных тирозинкиназ (RTK) на клеточной поверхности ингибируется рецепторными протеинтирозинфосфатазами (RPTP), которые дефосфорилируют RTK (10). Однако под действием УФ-излучения клеточные хромофоры поглощают энергию и возбуждаются, образуя продукты окисления и АФК. АФК ингибируют активность RPTP, связываясь с цистеином в каталитических сайтах RPTP 28 , повышая уровень фосфорилированных RTK и запуская нижестоящие сигнальные пути, включая активацию митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и последующего ядерного фактора-κB. NF-κB) и белок-1 активатора фактора транскрипции (AP-1).Активированные NF-κB и AP-1 подавляют выработку коллагена и увеличивают транскрипцию гена MMP, что приводит к снижению содержания коллагена в фотостареющей коже 29 (). Стоит отметить, что недавно было обнаружено, что NF-κB активируется мишенью комплексов рапамицина 2/Akt/IκB киназы α (mTORC2/Akt/IKKα) у млекопитающих как при естественном старении, так и при фотостарении 30 .

Молекулярные механизмы активных форм кислорода (АФК) при старении кожи. (A) В обычных условиях без лигандов активность рецепторных тирозинкиназ (RTK) на клеточной поверхности ингибируется рецепторными протеинтирозинфосфатазами (RPTP), которые дефосфорилируют RTK и поддерживают низкий уровень передачи сигналов, продуцируя нормальное количество коллагена и матриксные металлопротеиназы (ММП).(B) Под воздействием ультрафиолетового излучения продуцируются АФК, которые ингибируют активность RPTP, связываясь с каталитическими сайтами RPTP, повышая уровень фосфорилированных RTK и запуская нижестоящие сигнальные пути, включая активацию митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и затем ядерный фактор-κB (NF-κB) и белок-1 активатора фактора транскрипции (AP-1). NF-kB и AP-1 увеличивают транскрипцию гена MMP, а AP-1 подавляет экспрессию рецептора трансформирующего фактора роста-β (TGF-β) типа II, что приводит к снижению фосфорилирования фактора транскрипции Smads и последующей репрессии коллагена. производство.Таким образом, общее содержание коллагена в фотостареющей коже снижается. Антиоксиданты могут нейтрализовать АФК, предотвращать их связывание с RPTP и восстанавливать передачу сигналов до нормального уровня. Эта диаграмма переработана из Rittie and Fisher 28 и Kammeyer and Luiten 29 .

Удивительно, но другие исследования показали, что хотя значительно более высокие уровни митохондриального супероксида и окислительные повреждения существуют у nuo-6 и isp-1 мутантов Caenorhabditis elegans 31,32 Mclk1+/− мышей 33 или долгоживущих голых мышей слепыши 34,35 , чем в контроле, у этих особей наблюдается увеличение продолжительности жизни и снижение признаков старения, что, по крайней мере, у C.elegans , может быть подавлена ​​антиоксидантной обработкой 31 . Эти результаты не согласуются с теорией старения окислительного стресса, и исследователи предполагают, что для объяснения этих явлений необходимы другие механизмы 34 .

Повреждение ДНК

Постоянное воздействие УФ-излучения на кожу увеличивает повреждение ДНК и мутации и приводит к преждевременному старению или канцерогенезу 36 . Когда ДНК поглощает фотоны УФ-В, происходит структурная перестройка нуклеотидов, что приводит к дефектам нитей ДНК 37 .Повреждение ДНК можно восстановить у меньших видов путем удаления повреждения с помощью фермента фотолиазы, но клетки высших млекопитающих и человека не имеют этого фермента. Это достигается путем эксцизионной репарации нуклеотидов 38 . Как только белки в этом пути страдают от дефицита, происходит повреждение ДНК и преждевременное старение кожи 39 . Многие исследования предоставляют последовательные доказательства того, что использование солнцезащитного крема предотвращает повреждение ДНК in vivo и защищает кожу от плоскоклеточного рака и меланомы 40 , что еще раз доказывает еще один аспект разрушительного действия УФ-излучения на цепь ДНК. Подробное описание механизма повреждения ДНК уже было в обзорах 38,41 .

Укорочение теломер

Теломеры представляют собой повторяющиеся последовательности нуклеотидов, которые защищают концы хромосом от деградации и аномальной рекомбинации. Они становятся короче с каждым клеточным делением и в конечном итоге приводят к клеточному старению и ограниченному количеству клеточных делений 38 . Теломераза — это фермент, который добавляет повторы теломер к концу, чтобы предотвратить укорачивание теломер.У мышей с дефицитом теломеразы наблюдается ускоренное укорочение теломер, что приводит к дефектной регенерации тканей. Более того, способность к пролиферации эпидермальных стволовых клеток с короткими теломерами была подавлена, тогда как повторное введение теломеразы мышам с критически короткими теломерами достаточно для коррекции дефектов эпидермальных стволовых клеток -42-. УФ-излучение приводит к чрезмерной продукции АФК, что приводит к мутациям теломер и дальнейшей гибели или старению клеток 43 .

МикроРНК (миРНК) Регламент

миРНК представляют собой класс консервативных некодирующих РНК, которые связываются с 3′-нетранслируемой областью мРНК-мишеней, способствуя их деградации и/или ингибируя их трансляцию.В последние годы было обнаружено, что нарушение регуляции miRNA происходит при клеточном старении и старении организма и рассматривается в др. работах , 5, .

Помимо этих рассмотренных результатов, сообщается, что miR-23a-3p вызывает клеточное старение путем нацеливания на гиалуронансинтазу 2 (HAS2) 44 . Гиалуронан (ГК) представляет собой разновидность полисахарида внеклеточного матрикса. Как состарившиеся, так и стареющие фибробласты показали повышенную экспрессию miR-23a-3p и секретировали значительно меньшее количество HA по сравнению с молодыми и нестареющими фибробластами.Эктопическая сверхэкспрессия miR-23a-3p в нестареющих фибробластах приводила к снижению HAS2-опосредованного синтеза HA, усилению маркеров, связанных со старением, и снижению пролиферации. In vivo миР-23a-3p повышалась, а HAS2 подавлялась в коже старых мышей по сравнению с молодыми. Кроме того, недавние исследования показывают, что миР-126, наиболее распространенная миРНК в эндотелиальных клетках, которая, как известно, защищает кровеносные сосуды и индуцирует неоваскуляризацию, значительно подавляется в интерстициальной жидкости кожи стареющего человека в соответствии с тем фактом, что количество и функциональность капиллярных структур уменьшается. с возрастом 45 .Однако подробный молекулярный механизм требует дальнейшего изучения.

Накопление конечных продуктов усиленного гликирования

Конечные продукты усиленного гликирования (AGE) образуются в результате неферментативного процесса, называемого гликированием, во время которого белки, липиды или нуклеиновые кислоты ковалентно связываются с молекулами сахара, такими как глюкоза или фруктоза, что приводит к ингибированию нормальной функции молекул-мишеней 46 . Это сильно отличается от нормального гликозилирования, которое происходит в определенных местах при посредничестве ферментов и необходимо для того, чтобы молекулы-мишени выполняли свои функции. Гликация участвует как во внутреннем, так и во внешнем старении. Долгоживущие белки в дермальном матриксе и цитоскелете особенно чувствительны к гликированию, что приводит к уплотнению тканей и снижению эластичности 47 . Среди внеклеточных белков гликированные эластиновые волокна аномально агрегируют и необычным образом взаимодействуют с лизоцимом в коже с солнечным эластозом, но не в защищенных от солнца местах 48 , указывая на то, что гликирование участвует в фотостарении. Однако гликированный коллаген обладает высокой устойчивостью к деградации MMP 49 и поэтому с возрастом накапливается.Это ухудшает состояние в контексте повышенной деградации функционального коллагена и снижает выработку коллагена, упомянутую выше. Что касается внутриклеточных белков, виментин, компонент промежуточных филаментов, оказался основной внутриклеточной мишенью для гликирования N ε -(карбоксиметил)лизина в фибробластах кожи лица пожилого человека, модификация которого привела к строгому перераспределению виментина в околоядерный агрегат, сопровождавшемуся при потере сократительной способности клеток 50 . Кроме того, недавние исследования показали, что в коже старых людей, подвергшихся воздействию солнца, экспрессия глиоксалазы 2, которая детоксифицирует вредные предшественники КПГ, резко снижается, что приводит к огромному накоплению гликированных белков 51 .

Примечательно, что КПГ также могут функционировать путем связывания с рецепторами клеточной поверхности, называемыми рецепторами для КПГ, для активации сигнальных путей, таких как MAPK, NF-kB, внеклеточные сигнал-регулируемые киназы и фосфатидилинозитол-3-киназа 52 .

Генетическая мутация

Некоторые исследователи пролили свет на генные мутации, вызванные прогероидными синдромами, такими как синдром Хатчинсона-Гилфорда (HGPS), синдром Вернера, синдром Ротмунда-Томсона, синдром Коккейна, атаксия-телеангиэктазия и синдром Дауна 53 .Генная мутация передается по наследству и вызывает прогерию, тип преждевременного старения, часто демонстрирующий фенотип ускоренного старения кожи, включая атрофию и склероз кожи, пойкилодермию, алопецию, истончение и поседение волос 53 , например, HGPS вызывается мутация гена LMNA 54 , которая продуцирует прогерин, мутантный белок, нарушающий многие важные клеточные процессы 55 . Проводится дополнительная работа, чтобы попытаться понять генетические вариации в процессе старения.В 2014 и 2017 годах разные группы выявили однонуклеотидные полиморфизмы, связанные со старением кожи у европеоидов и китайского ханьского населения соответственно 56,57 .

Воспаление

Хроническое слабовыраженное воспаление также считается основной характеристикой процесса старения 58 . Это явление называется «воспалением». Воспаление играет роль в возникновении и прогрессировании возрастных заболеваний, таких как диабет II типа, болезнь Альцгеймера, сердечно-сосудистые заболевания, слабость, саркопения, остеопороз и старение кожи 59,60 .Для объяснения его возникновения в коже в 2014 году предложена модель, основанная на предыдущих данных 60 . Вкратце, УФ-излучение вызывает окислительный стресс в клетках эпидермиса, что приводит к повреждению клеток с окисленными липидами. Специфичные для окисления эпитопы на поврежденных клетках и окисленных липидах распознаются системой комплемента и вызывают воспаление, приводя к инфильтрации и активации макрофагов для удаления поврежденных клеток и окисленных липидов 61,62 . Активированные макрофаги высвобождают ММР для деградации внеклеточного матрикса (4).Повторяющееся УФ-излучение сверхактивирует систему комплемента, вызывая повреждение соединения дермы и эпидермиса, на котором они откладываются, и макрофаги перегружаются окисленными липидами. Перегруженные макрофаги высвобождают провоспалительные цитокины и АФК 61,63,64 , первые из которых вызывают хроническое воспаление и долговременное повреждение дермы, а вторые запускают индуцированное окислительным стрессом повреждение внеклеточного матрикса дермы (). Однако многие детали этой модели нуждаются в дальнейшей проверке.

Модель, предложенная для объяснения механизма воспаления кожи. (A) Ультрафиолетовое (УФ) излучение вызывает окислительный стресс в клетках эпидермиса, что приводит к повреждению клеток с окисленными липидами. Специфичные для окисления эпитопы на поврежденных клетках и окисленные липиды активируют системы комплемента и вызывают воспаление, приводя к инфильтрации и активации макрофагов. Активированные макрофаги высвобождают матриксные металлопротеиназы (ММП) для деградации внеклеточного матрикса. (B) Повторяющееся УФ-излучение сверхактивирует систему комплемента, вызывая повреждение соединения дермы и эпидермиса, на котором они откладываются, и макрофаги перегружаются окисленными липидами.Перегруппированные макрофаги выпускают пропагандистские цитокины и реактивные виды кислорода (ROS), предыдущие из которых вызывают хроническое воспаление и долгосрочное повреждение дермы, в то время как последние вызывают окислительный ущерб, вызванный напряженностью. Эта схематическая диаграмма пересмотрена из Чжуан и Лыга 60 .

процедуры лечения для старения кожи

антиоксиданты

антиоксидантов

Антиоксиданты в качестве восстановительных агентов могут облегчить старение кожи путем нейтрализации, которые уже сформировались.ROS активирует путь MAPK и впоследствии увеличивает выработку MMP, которая разрушает коллаген. Этого можно избежать с помощью антиоксидантов (), таких как витамин С и витамин Е, или антиоксидантных ферментов, таких как супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза и кофермент Q10 65,66 . Некоторые растения также можно использовать в качестве природного источника антиоксидантов, например, зеленый чай и алоэ вера 66 . Недавним примером является то, что галлат эпигаллокатехина (EGCG), разновидность катехина в зеленом чае, предотвращает старение кожи через путь рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) на модели стареющих мышей, что приводит к лучшей структуре кожи, чем у контрольной группы 67 .Кроме того, N -ацетилцистеин, предшественник антиоксиданта глутатиона, по-видимому, эффективен при лечении сосудистых и несосудистых неврологических расстройств, а также против возрастного снижения регенерации тканей 68,69 , что указывает на его перспективное применение в борьбе со старением. в коже.

Однако следует отметить, что некоторые исследователи предполагают, что антиоксидантные добавки не обладают профилактическим эффектом в отношении хронических заболеваний, а чрезмерное добавление β-каротина и витаминов А и Е потенциально вредно с нежелательными побочными эффектами 70,71 , особенно у здоровых — питание населения, и оптимальным источником антиоксидантов, по-видимому, является наш рацион, а не антиоксидантные добавки в пилюлях или таблетках 72 . А предыдущее исследование показало, что EGCG вызывает значительную гибель и повреждение ДНК в нормальных клетках легких и кожи человека посредством восстановительного механизма 73 . Целью антиоксидантной терапии является восстановление кислородного гомеостаза вместо полного устранения всех оксидантов, поскольку они выполняют свои физиологические функции 74 . Таким образом, для необходимого клинического применения антиоксидантов врач должен оценить состояние больного перед назначением. Нежелательно полностью инактивировать все АФК, и антиоксидантное лечение, по-видимому, полезно для старения (включая старение кожи) только в том случае, если уровень АФК снижен до уровня здоровых клеток.

Терапия стволовыми клетками

Трансплантация стволовых клеток является многообещающим методом лечения старения кожи. Трансплантация жировой ткани может улучшить качество кожи в месте реципиента в дополнение к увеличению объема кожи 75 . Дальнейшие эксперименты показывают, что стволовые клетки жировой ткани (ADSC) способствуют регенерации кожи при старении 76,77 . В недавних клинических испытаниях пересадка аутологичной жировой ткани омолаживает стареющую кожу и увеличивает объем периокулярной и периоральной кожи у реципиентов со средним возрастом 50 лет 78,79 .Данные показывают, что ADSC продуцируют ряд факторов роста, таких как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), основной фактор роста фибробластов (bFGF), трансформирующий фактор роста (TGF)-β1, TGF-β2, фактор роста гепатоцитов (HGF), кератиноциты. фактора роста (KGF), тромбоцитарного фактора роста AA (PDGF-AA) и плацентарного фактора роста (PGF) 80 , напоминая нам, что ADSCs могут влиять на окружающие кожные клетки через эти выделения. По-видимому, ADSC может также трансдифференцироваться в эпителиальные стволовые клетки, которые экспрессируют маркер эпителиальных стволовых клеток p63 после трансплантации жира 81 .Эта работа дает ключ к пониманию того, как жировые трансплантаты могут омолаживать кожу.

Ретиноиды

Ретиноиды химически аналогичны витамину А, а третиноин является первым ретиноидом, одобренным для клинического применения. Местное применение третиноина ингибирует АР-1, тем самым подавляя экспрессию ММП и предотвращая деградацию коллагена 82 . Наблюдается увеличение толщины эпидермиса и якорных фибрилл, а для стареющей кожи также может быть полезно местное применение ретиноидов 83 .

Заместительная гормональная терапия

Помимо лечения симптомов, вызванных менопаузой, заместительная гормональная терапия (ЗГТ) используется для замедления процесса старения кожи. ЗГТ улучшает толщину кожи, содержание коллагена и эластичность, а также усиливает увлажнение. Однако есть исследования, предполагающие, что ЗГТ увеличивает риск развития рака молочной железы 84 .

Модификация теломер

Хотя активация теломеразы кажется идеальным подходом к обращению вспять старения кожи, и действительно, высокий уровень экспрессии теломеразы обратной транскриптазы (TERT) в фибробластах кожи и кератиноцитах приводит к значительному увеличению пролиферативной способности 85 , но при этом возрастает риск эпидермального канцерогенеза 86 . Следовательно, необходимы дальнейшие исследования для оценки безопасности усиленной пролиферации, вызванной удлинением теломер.

Ограничение диеты

Поскольку вернуть гликированные белки в их исходное состояние технически невозможно, в настоящее время основной стратегией по-прежнему остается предотвращение гликирования белков. Но проблема в том, что диета содержит не только сахара, такие как глюкоза и фруктоза, но и предварительно сформированные КПГ, а последние содержатся в больших количествах в приготовленных на гриле, жареных или жареных продуктах, но очень мало в продуктах, приготовленных путем приготовления пищи на водной основе, таких как варка. и пропаривание 46 .Следовательно, пища с низким содержанием сахара, приготовленная на воде, уменьшит потребление предварительно сформированных экзогенных КПГ и эндогенную выработку физиологически гликированных белков. В будущем поиск лекарств, способных дегликировать, станет прорывным открытием.

Некоторые ученые считают, что некоторые кулинарные травы и специи, такие как корица, гвоздика, орегано и душистый перец, могут ингибировать гликирование, вызванное фруктозой 87 , а некоторые соединения, включая имбирь, чеснок, α-липоевую кислоту, карнитин, таурин , карнозин, флавоноиды (т. g., катехины зеленого чая), бенфотиамин, α-токоферол, ниацинамид, пиридоксаль, селенит натрия, селеновые дрожжи, рибофлавин, цинк и марганец также участвуют в ингибировании образования КПГ 52,87–89 . Необходимы дополнительные исследования для дальнейшего подтверждения этих результатов и выявления их ингибирующих механизмов.

Стратегии против прогерии

В настоящее время в основном исследуются методы лечения, нацеленные на HGPS. Поскольку группа фарнезила в мутантном белке прогерине считалась преобладающим вредным и токсичным компонентом, оригинальные методы лечения предназначены для ингибирования процесса фарнезилирования 90 .Ингибитор фарнезилтрансферазы лонафарниб использовался в клинических испытаниях для лечения 25 пациентов с HGPS в течение 2 лет, что привело к улучшению сосудистой жесткости, структуры костей и аудиологического статуса 91 . Другая стратегия, использующая комбинацию двух соединений, статина и аминобисфосфоната, эффективно ингибировала как фарнезилирование, так и геранилгеранилирование прогерина и преламина А и заметно улучшала старческие фенотипы у мышей с дефицитом Zmpste24 , модель прогерии, включая задержку роста, потерю веса, липодистрофию. , выпадение волос и дефекты костей 92 .Было проведено клиническое испытание с использованием той же терапии, но результаты еще не опубликованы 93 . Недавнее клиническое исследование комбинации лонафарниба с ингибитором пренилирования правастатином и золедроновой кислотой у 37 пациентов с HGPS выявило дополнительное улучшение минеральной плотности костной ткани, но не положительное влияние на сердечно-сосудистую систему 94 .

В последние годы были предложены и другие альтернативные методы лечения, не нацеленные на фарнезильную группу. Млекопитающие-мишени ингибитора пути рапамицина (mTOR) Лечение рапамицином фибробластов HGPS обращает вспять преждевременное старение и дольчатые ядра за счет увеличения клиренса прогерина через пути, связанные с макроаутофагией 95 .После этого было обнаружено, что антиоксидант сульфорафан усиливает клиренс прогерина путем аутофагии и обращает вспять клеточные признаки HGPS 96 . Кроме того, было обнаружено, что небольшая молекула под названием ремоделин улучшает структуру ядра, уменьшает повреждение ДНК и устраняет дефекты клеточной пролиферации в клетках HGPS 97 . Совсем недавно ретиноиды были идентифицированы как новый класс соединений, которые обращают вспять фенотипы старения в фибробластах кожи пациентов с HGPS при высокопроизводительном скрининге 98 .

Для пациентов с HGPS увеличение продолжительности жизни является самым большим приоритетом. Вот почему большинство работ, упомянутых здесь, не были нацелены конкретно на кожу. Тем не менее, эта работа дала возможные подсказки для будущих исследований.

Противовоспалительные средства

Учитывая, что механизм воспаления кожи еще далеко не до конца понят, в разработке целенаправленных методов лечения достигнут незначительный прогресс. Сух и др. сообщили, что обработка клеточной линии фибробластов человека с использованием УФ-поглощающих соединений, микоспориноподобных аминокислот (МАА), подавляла экспрессию гена циклооксигеназы-2 (СОХ-2), которая обычно увеличивается в ответ на воспаление кожи 99 .Более того, экспрессия связанных со старением кожи белков эластина и энхансера С-протеиназы проколлагена, который является важным детерминантом процессинга проколлагена в регуляции отложения коллагена в коже, сильно подавляется после УФ-облучения, но восстанавливается после лечения МАК до нормального уровня. как в контроле 99 . Кроме того, сообщалось о других противовоспалительных добавках, таких как витамины A, C, D и E, зеленый чай и т. д., которые уже перечислены 100,101 .

Здесь следует отметить, что, хотя некоторые процедуры могут помочь замедлить старение кожи, предотвращение внешнего старения по-прежнему является лучшим подходом, поскольку кожные морщины образуются в основном за счет изменений в дермальной части кожи, и омолаживание по-прежнему затруднено. агенты при местном лечении проникают в глубокие слои дермы, хотя разрабатываются различные способы доставки.

Борьба со старением кожи

Abstract

Являясь самым объемным органом тела, подвергающимся воздействию внешней среды, кожа страдает как от внутренних, так и от внешних факторов старения.Старение кожи характеризуется такими признаками, как морщинистость, потеря эластичности, дряблость и грубая текстура. Этот процесс старения сопровождается фенотипическими изменениями в клетках кожи, а также структурными и функциональными изменениями в компонентах внеклеточного матрикса, таких как коллагены и эластин. В этом обзоре мы суммируем эти изменения в процессе старения кожи, достижения в исследованиях молекулярных механизмов, приводящих к этим изменениям, и стратегии лечения, направленные на предотвращение или обращение вспять старения кожи.

Ключевые слова: старение кожи, внутреннее старение, внешнее старение, внеклеточный матрикс, стратегия лечения

Введение

Кожа является барьером, отделяющим организм от внешней среды. Помимо защиты организма от потери воды и заражения микроорганизмами, он играет важную косметическую роль. Молодой и красивый внешний вид может положительно влиять на социальное поведение и репродуктивный статус человека 1 .

Однако старение органов начинается с рождения, и кожа не исключение.Как самый объемный орган тела, кожа имеет очевидные и видимые признаки старения, когда человек становится старше. Таким образом, для многих людей, особенно женщин, значительная часть ежедневных расходов приходится на косметику и фармацевтические препараты, пытающиеся предотвратить или обратить вспять старение кожи 2 . Эта огромная косметическая потребность постоянно способствует исследованиям старения кожи и его лечения.

Старение кожи вызывается как внутренними, так и внешними факторами. Внутреннее старение — это неизбежный физиологический процесс, который приводит к истончению, сухости кожи, мелким морщинам и постепенной атрофии кожи, в то время как внешнее старение вызывается факторами внешней среды, такими как загрязнение воздуха, курение, неправильное питание и воздействие солнца, что приводит к появлению грубых морщин. , потеря эластичности, дряблость и грубая текстура 3,4 .Примечательно, что длительное воздействие солнечного ультрафиолетового (УФ) излучения является основным фактором внешнего старения кожи и называется фотостарением 4 . В этом обзоре мы обобщим изменения, происходящие при старении кожи, достижения в области исследований молекулярных механизмов, приводящих к этим изменениям, и стратегии лечения.

Изменения при старении кожи

Находясь непосредственно на воздухе, кожа подвержена не только внутреннему старению, но и внешнему старению. Эти процессы старения сопровождаются фенотипическими изменениями в клетках кожи, а также структурными и функциональными изменениями в компонентах внеклеточного матрикса, таких как коллагены, эластин и протеогликаны, которые необходимы для обеспечения прочности на растяжение, эластичности и увлажнения кожи соответственно 4 .

Изменения внутреннего старения

Внутреннее старение кожи представляет собой процесс хронологических физиологических изменений. Старение фотозащищенных областей, например, внутренней стороны плеча, в основном связано с внутренними генетическими или метаболическими факторами, тогда как на открытые участки кожи дополнительно влияют внешние факторы, особенно солнечное УФ-излучение 5 .

В естественно стареющей коже наиболее заметные гистологические изменения происходят в базально-клеточном слое.Исследования показывают, что с возрастом пролиферация клеток базального слоя уменьшается. Затем эпидермис становится тоньше, а площадь поверхности контакта между дермой и эпидермисом уменьшается, что приводит к уменьшению обменной поверхности для снабжения эпидермиса питательными веществами и дальнейшему ослаблению способности пролиферации базальных клеток 6,7 . Этот процесс снижения пролиферативной способности клеток, включая кератиноциты, фибробласты и меланоциты, называется клеточным старением. В образцах кожи от людей-доноров разного возраста наблюдалось возрастное увеличение экспрессии маркера старения β-галактозидазы в дермальных фибробластах и ​​эпидермальных кератиноцитах, что указывает на то, что стареющая кожа содержит больше стареющих клеток 8 .

Кроме того, дерма фотозащищенной стареющей кожи содержит не только меньше тучных клеток и фибробластов, чем фотозащищенная молодая кожа, но также и редкие коллагеновые и эластические волокна 9 . Сообщается, что выработка проколлагена I типа в естественно состарившейся коже человека снижается, вероятно, из-за подавления передачи сигналов TGF-β/Smad и нижестоящего фактора роста соединительной ткани, который считается регулятором экспрессии коллагена 10 . Более того, данные подтверждают, что в изначально стареющей коже дегенерируют не только компоненты волокнистого внеклеточного матрикса, включая эластин, фибриллин и коллагены, но и олигосахариды, что, в свою очередь, влияет на способность кожи удерживать связанную воду 11 .

Изменения внешнего старения

Еще в 1969 г. было высказано предположение, что помимо внутренних факторов воздействие солнца также приводит к старению кожи 12 . Воздействие УФ-излучения является основным фактором внешнего старения кожи; на его долю приходится около 80% старения лица 13 . В отличие от более тонкого эпидермиса естественно стареющей кожи, эпидермис, облученный УФ-излучением, утолщается 14 . Как самый наружный слой эпидермиса, роговой слой в большей степени поражается и утолщается из-за недостаточной деградации десмосом корнеоцитов.Экспрессия маркера дифференцировки инволюкрина в роговом слое повышена, что согласуется с нарушением процесса дифференцировки эпидермальных кератиноцитов при УФ-облучении. В базальных клетках значительно снижена экспрессия белка клеточной поверхности β1-интегрина, который взаимодействует с белками внеклеточного матрикса и рассматривается как один из маркеров эпидермальных стволовых клеток, что указывает на то, что пролиферация в старых базальных кератиноцитах также нарушена 15 ,16 .

Экспрессия коллагена VII типа в кератиноцитах снижается на участках кожи, облученных УФ-излучением. Коллаген типа VII представляет собой якорные фибриллы на границе дермы и эпидермиса. Уменьшение его выработки способствует образованию морщин из-за ослабления связи между дермой и эпидермисом 17 . Исследования показали, что количество коллагена I типа уменьшается в фотостареющей коже 18,19 из-за повышенной деградации коллагена 20 . Различные матриксные металлопротеиназы (ММП), сериновые протеазы и другие протеазы участвуют в этой деградационной активности 16,21,22 .

Для фотостареющей кожи поразительной характеристикой является накопление аномальной эластичной ткани глубоко в дерме 23 , патологический фенотип, называемый солнечным эластозом. УФ-облучение увеличивает экспрессию эластина в 4 раза, затем происходит эластолиз, характеризующийся расщеплением эластических волокон под действием упомянутых выше протеаз, что приводит к сильному отложению укороченных эластических волокон 4,24 . Известно, что ММР-2, ММР-3, ММР-7, ММР-9, ММР-12, сериновые протеазы нейтрофилов катепсин G и эластаза лейкоцитов человека разлагают эластин.Недавние исследования показали, что фотостарение делает N -концевую и центральную части молекул тропоэластина более восприимчивыми к ферментативному расщеплению и, следовательно, ускоряет возрастную деградацию эластина 4 .

Также с возрастом снижается функция микроциркуляторного русла. Это вызвано эндотелиальной дисфункцией, включая снижение ангиогенной способности, аберрантную экспрессию молекул адгезии и нарушение вазодилататорной функции 25 .

Молекулярные механизмы старения кожи

Предлагаются различные модели для объяснения молекулярных основ старения кожи, включая теорию клеточного старения, снижение способности клеточной ДНК к восстановлению и потерю теломер, точечные мутации внеядерной митохондриальной ДНК, окислительный стресс, повышенная частота хромосомных аномалий, мутаций одного гена, снижение сахара, хроническое воспаление и т. д. 11 .Некоторые ученые предположили, что большинство эффектов вызвано внешними факторами, и только 3% факторов старения имеют внутренний фон 26 . Здесь мы выделяем в основном важные модели и достижения в исследованиях молекулярных механизмов старения кожи.

Окислительный стресс

Считается, что активные формы кислорода (АФК) играют решающую роль в изменениях кожного внеклеточного матрикса как при естественном старении, так и при фотостарении. АФК могут продуцироваться из различных источников, включая митохондриальную цепь переноса электронов, локализованные белки пероксисом и эндоплазматического ретикулума (ЭР), реакцию Фентона и такие ферменты, как циклооксигеназы, липоксигеназы, ксантиноксидазы и никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФН) оксидазы 27 .В обычных условиях без лигандов активность рецепторных тирозинкиназ (RTK) на клеточной поверхности ингибируется рецепторными протеинтирозинфосфатазами (RPTP), которые дефосфорилируют RTK (10). Однако под действием УФ-излучения клеточные хромофоры поглощают энергию и возбуждаются, образуя продукты окисления и АФК. АФК ингибируют активность RPTP, связываясь с цистеином в каталитических сайтах RPTP 28 , повышая уровень фосфорилированных RTK и запуская нижестоящие сигнальные пути, включая активацию митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и последующего ядерного фактора-κB. NF-κB) и белок-1 активатора фактора транскрипции (AP-1).Активированные NF-κB и AP-1 подавляют выработку коллагена и увеличивают транскрипцию гена MMP, что приводит к снижению содержания коллагена в фотостареющей коже 29 (). Стоит отметить, что недавно было обнаружено, что NF-κB активируется мишенью комплексов рапамицина 2/Akt/IκB киназы α (mTORC2/Akt/IKKα) у млекопитающих как при естественном старении, так и при фотостарении 30 .

Молекулярные механизмы активных форм кислорода (АФК) при старении кожи. (A) В обычных условиях без лигандов активность рецепторных тирозинкиназ (RTK) на клеточной поверхности ингибируется рецепторными протеинтирозинфосфатазами (RPTP), которые дефосфорилируют RTK и поддерживают низкий уровень передачи сигналов, продуцируя нормальное количество коллагена и матриксные металлопротеиназы (ММП). (B) Под воздействием ультрафиолетового излучения продуцируются АФК, которые ингибируют активность RPTP, связываясь с каталитическими сайтами RPTP, повышая уровень фосфорилированных RTK и запуская нижестоящие сигнальные пути, включая активацию митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и затем ядерный фактор-κB (NF-κB) и белок-1 активатора фактора транскрипции (AP-1). NF-kB и AP-1 увеличивают транскрипцию гена MMP, а AP-1 подавляет экспрессию рецептора трансформирующего фактора роста-β (TGF-β) типа II, что приводит к снижению фосфорилирования фактора транскрипции Smads и последующей репрессии коллагена. производство.Таким образом, общее содержание коллагена в фотостареющей коже снижается. Антиоксиданты могут нейтрализовать АФК, предотвращать их связывание с RPTP и восстанавливать передачу сигналов до нормального уровня. Эта диаграмма переработана из Rittie and Fisher 28 и Kammeyer and Luiten 29 .

Удивительно, но другие исследования показали, что хотя значительно более высокие уровни митохондриального супероксида и окислительные повреждения существуют у nuo-6 и isp-1 мутантов Caenorhabditis elegans 31,32 Mclk1+/− мышей 33 или долгоживущих голых мышей слепыши 34,35 , чем в контроле, у этих особей наблюдается увеличение продолжительности жизни и снижение признаков старения, что, по крайней мере, у C. elegans , может быть подавлена ​​антиоксидантной обработкой 31 . Эти результаты не согласуются с теорией старения окислительного стресса, и исследователи предполагают, что для объяснения этих явлений необходимы другие механизмы 34 .

Повреждение ДНК

Постоянное воздействие УФ-излучения на кожу увеличивает повреждение ДНК и мутации и приводит к преждевременному старению или канцерогенезу 36 . Когда ДНК поглощает фотоны УФ-В, происходит структурная перестройка нуклеотидов, что приводит к дефектам нитей ДНК 37 .Повреждение ДНК можно восстановить у меньших видов путем удаления повреждения с помощью фермента фотолиазы, но клетки высших млекопитающих и человека не имеют этого фермента. Это достигается путем эксцизионной репарации нуклеотидов 38 . Как только белки в этом пути страдают от дефицита, происходит повреждение ДНК и преждевременное старение кожи 39 . Многие исследования предоставляют последовательные доказательства того, что использование солнцезащитного крема предотвращает повреждение ДНК in vivo и защищает кожу от плоскоклеточного рака и меланомы 40 , что еще раз доказывает еще один аспект разрушительного действия УФ-излучения на цепь ДНК. Подробное описание механизма повреждения ДНК уже было в обзорах 38,41 .

Укорочение теломер

Теломеры представляют собой повторяющиеся последовательности нуклеотидов, которые защищают концы хромосом от деградации и аномальной рекомбинации. Они становятся короче с каждым клеточным делением и в конечном итоге приводят к клеточному старению и ограниченному количеству клеточных делений 38 . Теломераза — это фермент, который добавляет повторы теломер к концу, чтобы предотвратить укорачивание теломер.У мышей с дефицитом теломеразы наблюдается ускоренное укорочение теломер, что приводит к дефектной регенерации тканей. Более того, способность к пролиферации эпидермальных стволовых клеток с короткими теломерами была подавлена, тогда как повторное введение теломеразы мышам с критически короткими теломерами достаточно для коррекции дефектов эпидермальных стволовых клеток -42-. УФ-излучение приводит к чрезмерной продукции АФК, что приводит к мутациям теломер и дальнейшей гибели или старению клеток 43 .

МикроРНК (миРНК) Регламент

миРНК представляют собой класс консервативных некодирующих РНК, которые связываются с 3′-нетранслируемой областью мРНК-мишеней, способствуя их деградации и/или ингибируя их трансляцию.В последние годы было обнаружено, что нарушение регуляции miRNA происходит при клеточном старении и старении организма и рассматривается в др. работах , 5, .

Помимо этих рассмотренных результатов, сообщается, что miR-23a-3p вызывает клеточное старение путем нацеливания на гиалуронансинтазу 2 (HAS2) 44 . Гиалуронан (ГК) представляет собой разновидность полисахарида внеклеточного матрикса. Как состарившиеся, так и стареющие фибробласты показали повышенную экспрессию miR-23a-3p и секретировали значительно меньшее количество HA по сравнению с молодыми и нестареющими фибробластами.Эктопическая сверхэкспрессия miR-23a-3p в нестареющих фибробластах приводила к снижению HAS2-опосредованного синтеза HA, усилению маркеров, связанных со старением, и снижению пролиферации. In vivo миР-23a-3p повышалась, а HAS2 подавлялась в коже старых мышей по сравнению с молодыми. Кроме того, недавние исследования показывают, что миР-126, наиболее распространенная миРНК в эндотелиальных клетках, которая, как известно, защищает кровеносные сосуды и индуцирует неоваскуляризацию, значительно подавляется в интерстициальной жидкости кожи стареющего человека в соответствии с тем фактом, что количество и функциональность капиллярных структур уменьшается. с возрастом 45 .Однако подробный молекулярный механизм требует дальнейшего изучения.

Накопление конечных продуктов усиленного гликирования

Конечные продукты усиленного гликирования (AGE) образуются в результате неферментативного процесса, называемого гликированием, во время которого белки, липиды или нуклеиновые кислоты ковалентно связываются с молекулами сахара, такими как глюкоза или фруктоза, что приводит к ингибированию нормальной функции молекул-мишеней 46 . Это сильно отличается от нормального гликозилирования, которое происходит в определенных местах при посредничестве ферментов и необходимо для того, чтобы молекулы-мишени выполняли свои функции. Гликация участвует как во внутреннем, так и во внешнем старении. Долгоживущие белки в дермальном матриксе и цитоскелете особенно чувствительны к гликированию, что приводит к уплотнению тканей и снижению эластичности 47 . Среди внеклеточных белков гликированные эластиновые волокна аномально агрегируют и необычным образом взаимодействуют с лизоцимом в коже с солнечным эластозом, но не в защищенных от солнца местах 48 , указывая на то, что гликирование участвует в фотостарении. Однако гликированный коллаген обладает высокой устойчивостью к деградации MMP 49 и поэтому с возрастом накапливается.Это ухудшает состояние в контексте повышенной деградации функционального коллагена и снижает выработку коллагена, упомянутую выше. Что касается внутриклеточных белков, виментин, компонент промежуточных филаментов, оказался основной внутриклеточной мишенью для гликирования N ε -(карбоксиметил)лизина в фибробластах кожи лица пожилого человека, модификация которого привела к строгому перераспределению виментина в околоядерный агрегат, сопровождавшемуся при потере сократительной способности клеток 50 . Кроме того, недавние исследования показали, что в коже старых людей, подвергшихся воздействию солнца, экспрессия глиоксалазы 2, которая детоксифицирует вредные предшественники КПГ, резко снижается, что приводит к огромному накоплению гликированных белков 51 .

Примечательно, что КПГ также могут функционировать путем связывания с рецепторами клеточной поверхности, называемыми рецепторами для КПГ, для активации сигнальных путей, таких как MAPK, NF-kB, внеклеточные сигнал-регулируемые киназы и фосфатидилинозитол-3-киназа 52 .

Генетическая мутация

Некоторые исследователи пролили свет на генные мутации, вызванные прогероидными синдромами, такими как синдром Хатчинсона-Гилфорда (HGPS), синдром Вернера, синдром Ротмунда-Томсона, синдром Коккейна, атаксия-телеангиэктазия и синдром Дауна 53 .Генная мутация передается по наследству и вызывает прогерию, тип преждевременного старения, часто демонстрирующий фенотип ускоренного старения кожи, включая атрофию и склероз кожи, пойкилодермию, алопецию, истончение и поседение волос 53 , например, HGPS вызывается мутация гена LMNA 54 , которая продуцирует прогерин, мутантный белок, нарушающий многие важные клеточные процессы 55 . Проводится дополнительная работа, чтобы попытаться понять генетические вариации в процессе старения.В 2014 и 2017 годах разные группы выявили однонуклеотидные полиморфизмы, связанные со старением кожи у европеоидов и китайского ханьского населения соответственно 56,57 .

Воспаление

Хроническое слабовыраженное воспаление также считается основной характеристикой процесса старения 58 . Это явление называется «воспалением». Воспаление играет роль в возникновении и прогрессировании возрастных заболеваний, таких как диабет II типа, болезнь Альцгеймера, сердечно-сосудистые заболевания, слабость, саркопения, остеопороз и старение кожи 59,60 .Для объяснения его возникновения в коже в 2014 году предложена модель, основанная на предыдущих данных 60 . Вкратце, УФ-излучение вызывает окислительный стресс в клетках эпидермиса, что приводит к повреждению клеток с окисленными липидами. Специфичные для окисления эпитопы на поврежденных клетках и окисленных липидах распознаются системой комплемента и вызывают воспаление, приводя к инфильтрации и активации макрофагов для удаления поврежденных клеток и окисленных липидов 61,62 . Активированные макрофаги высвобождают ММР для деградации внеклеточного матрикса (4).Повторяющееся УФ-излучение сверхактивирует систему комплемента, вызывая повреждение соединения дермы и эпидермиса, на котором они откладываются, и макрофаги перегружаются окисленными липидами. Перегруженные макрофаги высвобождают провоспалительные цитокины и АФК 61,63,64 , первые из которых вызывают хроническое воспаление и долговременное повреждение дермы, а вторые запускают индуцированное окислительным стрессом повреждение внеклеточного матрикса дермы (). Однако многие детали этой модели нуждаются в дальнейшей проверке.

Модель, предложенная для объяснения механизма воспаления кожи. (A) Ультрафиолетовое (УФ) излучение вызывает окислительный стресс в клетках эпидермиса, что приводит к повреждению клеток с окисленными липидами. Специфичные для окисления эпитопы на поврежденных клетках и окисленные липиды активируют системы комплемента и вызывают воспаление, приводя к инфильтрации и активации макрофагов. Активированные макрофаги высвобождают матриксные металлопротеиназы (ММП) для деградации внеклеточного матрикса. (B) Повторяющееся УФ-излучение сверхактивирует систему комплемента, вызывая повреждение соединения дермы и эпидермиса, на котором они откладываются, и макрофаги перегружаются окисленными липидами.Перегруппированные макрофаги выпускают пропагандистские цитокины и реактивные виды кислорода (ROS), предыдущие из которых вызывают хроническое воспаление и долгосрочное повреждение дермы, в то время как последние вызывают окислительный ущерб, вызванный напряженностью. Эта схематическая диаграмма пересмотрена из Чжуан и Лыга 60 .

процедуры лечения для старения кожи

антиоксиданты

антиоксидантов

Антиоксиданты в качестве восстановительных агентов могут облегчить старение кожи путем нейтрализации, которые уже сформировались.ROS активирует путь MAPK и впоследствии увеличивает выработку MMP, которая разрушает коллаген. Этого можно избежать с помощью антиоксидантов (), таких как витамин С и витамин Е, или антиоксидантных ферментов, таких как супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза и кофермент Q10 65,66 . Некоторые растения также можно использовать в качестве природного источника антиоксидантов, например, зеленый чай и алоэ вера 66 . Недавним примером является то, что галлат эпигаллокатехина (EGCG), разновидность катехина в зеленом чае, предотвращает старение кожи через путь рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) на модели стареющих мышей, что приводит к лучшей структуре кожи, чем у контрольной группы 67 .Кроме того, N -ацетилцистеин, предшественник антиоксиданта глутатиона, по-видимому, эффективен при лечении сосудистых и несосудистых неврологических расстройств, а также против возрастного снижения регенерации тканей 68,69 , что указывает на его перспективное применение в борьбе со старением. в коже.

Однако следует отметить, что некоторые исследователи предполагают, что антиоксидантные добавки не обладают профилактическим эффектом в отношении хронических заболеваний, а чрезмерное добавление β-каротина и витаминов А и Е потенциально вредно с нежелательными побочными эффектами 70,71 , особенно у здоровых — питание населения, и оптимальным источником антиоксидантов, по-видимому, является наш рацион, а не антиоксидантные добавки в пилюлях или таблетках 72 . А предыдущее исследование показало, что EGCG вызывает значительную гибель и повреждение ДНК в нормальных клетках легких и кожи человека посредством восстановительного механизма 73 . Целью антиоксидантной терапии является восстановление кислородного гомеостаза вместо полного устранения всех оксидантов, поскольку они выполняют свои физиологические функции 74 . Таким образом, для необходимого клинического применения антиоксидантов врач должен оценить состояние больного перед назначением. Нежелательно полностью инактивировать все АФК, и антиоксидантное лечение, по-видимому, полезно для старения (включая старение кожи) только в том случае, если уровень АФК снижен до уровня здоровых клеток.

Терапия стволовыми клетками

Трансплантация стволовых клеток является многообещающим методом лечения старения кожи. Трансплантация жировой ткани может улучшить качество кожи в месте реципиента в дополнение к увеличению объема кожи 75 . Дальнейшие эксперименты показывают, что стволовые клетки жировой ткани (ADSC) способствуют регенерации кожи при старении 76,77 . В недавних клинических испытаниях пересадка аутологичной жировой ткани омолаживает стареющую кожу и увеличивает объем периокулярной и периоральной кожи у реципиентов со средним возрастом 50 лет 78,79 .Данные показывают, что ADSC продуцируют ряд факторов роста, таких как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), основной фактор роста фибробластов (bFGF), трансформирующий фактор роста (TGF)-β1, TGF-β2, фактор роста гепатоцитов (HGF), кератиноциты. фактора роста (KGF), тромбоцитарного фактора роста AA (PDGF-AA) и плацентарного фактора роста (PGF) 80 , напоминая нам, что ADSCs могут влиять на окружающие кожные клетки через эти выделения. По-видимому, ADSC может также трансдифференцироваться в эпителиальные стволовые клетки, которые экспрессируют маркер эпителиальных стволовых клеток p63 после трансплантации жира 81 .Эта работа дает ключ к пониманию того, как жировые трансплантаты могут омолаживать кожу.

Ретиноиды

Ретиноиды химически аналогичны витамину А, а третиноин является первым ретиноидом, одобренным для клинического применения. Местное применение третиноина ингибирует АР-1, тем самым подавляя экспрессию ММП и предотвращая деградацию коллагена 82 . Наблюдается увеличение толщины эпидермиса и якорных фибрилл, а для стареющей кожи также может быть полезно местное применение ретиноидов 83 .

Заместительная гормональная терапия

Помимо лечения симптомов, вызванных менопаузой, заместительная гормональная терапия (ЗГТ) используется для замедления процесса старения кожи. ЗГТ улучшает толщину кожи, содержание коллагена и эластичность, а также усиливает увлажнение. Однако есть исследования, предполагающие, что ЗГТ увеличивает риск развития рака молочной железы 84 .

Модификация теломер

Хотя активация теломеразы кажется идеальным подходом к обращению вспять старения кожи, и действительно, высокий уровень экспрессии теломеразы обратной транскриптазы (TERT) в фибробластах кожи и кератиноцитах приводит к значительному увеличению пролиферативной способности 85 , но при этом возрастает риск эпидермального канцерогенеза 86 . Следовательно, необходимы дальнейшие исследования для оценки безопасности усиленной пролиферации, вызванной удлинением теломер.

Ограничение диеты

Поскольку вернуть гликированные белки в их исходное состояние технически невозможно, в настоящее время основной стратегией по-прежнему остается предотвращение гликирования белков. Но проблема в том, что диета содержит не только сахара, такие как глюкоза и фруктоза, но и предварительно сформированные КПГ, а последние содержатся в больших количествах в приготовленных на гриле, жареных или жареных продуктах, но очень мало в продуктах, приготовленных путем приготовления пищи на водной основе, таких как варка. и пропаривание 46 .Следовательно, пища с низким содержанием сахара, приготовленная на воде, уменьшит потребление предварительно сформированных экзогенных КПГ и эндогенную выработку физиологически гликированных белков. В будущем поиск лекарств, способных дегликировать, станет прорывным открытием.

Некоторые ученые считают, что некоторые кулинарные травы и специи, такие как корица, гвоздика, орегано и душистый перец, могут ингибировать гликирование, вызванное фруктозой 87 , а некоторые соединения, включая имбирь, чеснок, α-липоевую кислоту, карнитин, таурин , карнозин, флавоноиды (т. g., катехины зеленого чая), бенфотиамин, α-токоферол, ниацинамид, пиридоксаль, селенит натрия, селеновые дрожжи, рибофлавин, цинк и марганец также участвуют в ингибировании образования КПГ 52,87–89 . Необходимы дополнительные исследования для дальнейшего подтверждения этих результатов и выявления их ингибирующих механизмов.

Стратегии против прогерии

В настоящее время в основном исследуются методы лечения, нацеленные на HGPS. Поскольку группа фарнезила в мутантном белке прогерине считалась преобладающим вредным и токсичным компонентом, оригинальные методы лечения предназначены для ингибирования процесса фарнезилирования 90 .Ингибитор фарнезилтрансферазы лонафарниб использовался в клинических испытаниях для лечения 25 пациентов с HGPS в течение 2 лет, что привело к улучшению сосудистой жесткости, структуры костей и аудиологического статуса 91 . Другая стратегия, использующая комбинацию двух соединений, статина и аминобисфосфоната, эффективно ингибировала как фарнезилирование, так и геранилгеранилирование прогерина и преламина А и заметно улучшала старческие фенотипы у мышей с дефицитом Zmpste24 , модель прогерии, включая задержку роста, потерю веса, липодистрофию. , выпадение волос и дефекты костей 92 .Было проведено клиническое испытание с использованием той же терапии, но результаты еще не опубликованы 93 . Недавнее клиническое исследование комбинации лонафарниба с ингибитором пренилирования правастатином и золедроновой кислотой у 37 пациентов с HGPS выявило дополнительное улучшение минеральной плотности костной ткани, но не положительное влияние на сердечно-сосудистую систему 94 .

В последние годы были предложены и другие альтернативные методы лечения, не нацеленные на фарнезильную группу. Млекопитающие-мишени ингибитора пути рапамицина (mTOR) Лечение рапамицином фибробластов HGPS обращает вспять преждевременное старение и дольчатые ядра за счет увеличения клиренса прогерина через пути, связанные с макроаутофагией 95 .После этого было обнаружено, что антиоксидант сульфорафан усиливает клиренс прогерина путем аутофагии и обращает вспять клеточные признаки HGPS 96 . Кроме того, было обнаружено, что небольшая молекула под названием ремоделин улучшает структуру ядра, уменьшает повреждение ДНК и устраняет дефекты клеточной пролиферации в клетках HGPS 97 . Совсем недавно ретиноиды были идентифицированы как новый класс соединений, которые обращают вспять фенотипы старения в фибробластах кожи пациентов с HGPS при высокопроизводительном скрининге 98 .

Для пациентов с HGPS увеличение продолжительности жизни является самым большим приоритетом. Вот почему большинство работ, упомянутых здесь, не были нацелены конкретно на кожу. Тем не менее, эта работа дала возможные подсказки для будущих исследований.

Противовоспалительные средства

Учитывая, что механизм воспаления кожи еще далеко не до конца понят, в разработке целенаправленных методов лечения достигнут незначительный прогресс. Сух и др. сообщили, что обработка клеточной линии фибробластов человека с использованием УФ-поглощающих соединений, микоспориноподобных аминокислот (МАА), подавляла экспрессию гена циклооксигеназы-2 (СОХ-2), которая обычно увеличивается в ответ на воспаление кожи 99 .Более того, экспрессия связанных со старением кожи белков эластина и энхансера С-протеиназы проколлагена, который является важным детерминантом процессинга проколлагена в регуляции отложения коллагена в коже, сильно подавляется после УФ-облучения, но восстанавливается после лечения МАК до нормального уровня. как в контроле 99 . Кроме того, сообщалось о других противовоспалительных добавках, таких как витамины A, C, D и E, зеленый чай и т. д., которые уже перечислены 100,101 .

Здесь следует отметить, что, хотя некоторые процедуры могут помочь замедлить старение кожи, предотвращение внешнего старения по-прежнему является лучшим подходом, поскольку кожные морщины образуются в основном за счет изменений в дермальной части кожи, и омолаживание по-прежнему затруднено. агенты при местном лечении проникают в глубокие слои дермы, хотя разрабатываются различные способы доставки.

Борьба со старением кожи

Abstract

Являясь самым объемным органом тела, подвергающимся воздействию внешней среды, кожа страдает как от внутренних, так и от внешних факторов старения.Старение кожи характеризуется такими признаками, как морщинистость, потеря эластичности, дряблость и грубая текстура. Этот процесс старения сопровождается фенотипическими изменениями в клетках кожи, а также структурными и функциональными изменениями в компонентах внеклеточного матрикса, таких как коллагены и эластин. В этом обзоре мы суммируем эти изменения в процессе старения кожи, достижения в исследованиях молекулярных механизмов, приводящих к этим изменениям, и стратегии лечения, направленные на предотвращение или обращение вспять старения кожи.

Ключевые слова: старение кожи, внутреннее старение, внешнее старение, внеклеточный матрикс, стратегия лечения

Введение

Кожа является барьером, отделяющим организм от внешней среды. Помимо защиты организма от потери воды и заражения микроорганизмами, он играет важную косметическую роль. Молодой и красивый внешний вид может положительно влиять на социальное поведение и репродуктивный статус человека 1 .

Однако старение органов начинается с рождения, и кожа не исключение.Как самый объемный орган тела, кожа имеет очевидные и видимые признаки старения, когда человек становится старше. Таким образом, для многих людей, особенно женщин, значительная часть ежедневных расходов приходится на косметику и фармацевтические препараты, пытающиеся предотвратить или обратить вспять старение кожи 2 . Эта огромная косметическая потребность постоянно способствует исследованиям старения кожи и его лечения.

Старение кожи вызывается как внутренними, так и внешними факторами. Внутреннее старение — это неизбежный физиологический процесс, который приводит к истончению, сухости кожи, мелким морщинам и постепенной атрофии кожи, в то время как внешнее старение вызывается факторами внешней среды, такими как загрязнение воздуха, курение, неправильное питание и воздействие солнца, что приводит к появлению грубых морщин. , потеря эластичности, дряблость и грубая текстура 3,4 .Примечательно, что длительное воздействие солнечного ультрафиолетового (УФ) излучения является основным фактором внешнего старения кожи и называется фотостарением 4 . В этом обзоре мы обобщим изменения, происходящие при старении кожи, достижения в области исследований молекулярных механизмов, приводящих к этим изменениям, и стратегии лечения.

Изменения при старении кожи

Находясь непосредственно на воздухе, кожа подвержена не только внутреннему старению, но и внешнему старению. Эти процессы старения сопровождаются фенотипическими изменениями в клетках кожи, а также структурными и функциональными изменениями в компонентах внеклеточного матрикса, таких как коллагены, эластин и протеогликаны, которые необходимы для обеспечения прочности на растяжение, эластичности и увлажнения кожи соответственно 4 .

Изменения внутреннего старения

Внутреннее старение кожи представляет собой процесс хронологических физиологических изменений. Старение фотозащищенных областей, например, внутренней стороны плеча, в основном связано с внутренними генетическими или метаболическими факторами, тогда как на открытые участки кожи дополнительно влияют внешние факторы, особенно солнечное УФ-излучение 5 .

В естественно стареющей коже наиболее заметные гистологические изменения происходят в базально-клеточном слое.Исследования показывают, что с возрастом пролиферация клеток базального слоя уменьшается. Затем эпидермис становится тоньше, а площадь поверхности контакта между дермой и эпидермисом уменьшается, что приводит к уменьшению обменной поверхности для снабжения эпидермиса питательными веществами и дальнейшему ослаблению способности пролиферации базальных клеток 6,7 . Этот процесс снижения пролиферативной способности клеток, включая кератиноциты, фибробласты и меланоциты, называется клеточным старением. В образцах кожи от людей-доноров разного возраста наблюдалось возрастное увеличение экспрессии маркера старения β-галактозидазы в дермальных фибробластах и ​​эпидермальных кератиноцитах, что указывает на то, что стареющая кожа содержит больше стареющих клеток 8 .

Кроме того, дерма фотозащищенной стареющей кожи содержит не только меньше тучных клеток и фибробластов, чем фотозащищенная молодая кожа, но также и редкие коллагеновые и эластические волокна 9 . Сообщается, что выработка проколлагена I типа в естественно состарившейся коже человека снижается, вероятно, из-за подавления передачи сигналов TGF-β/Smad и нижестоящего фактора роста соединительной ткани, который считается регулятором экспрессии коллагена 10 . Более того, данные подтверждают, что в изначально стареющей коже дегенерируют не только компоненты волокнистого внеклеточного матрикса, включая эластин, фибриллин и коллагены, но и олигосахариды, что, в свою очередь, влияет на способность кожи удерживать связанную воду 11 .

Изменения внешнего старения

Еще в 1969 г. было высказано предположение, что помимо внутренних факторов воздействие солнца также приводит к старению кожи 12 . Воздействие УФ-излучения является основным фактором внешнего старения кожи; на его долю приходится около 80% старения лица 13 . В отличие от более тонкого эпидермиса естественно стареющей кожи, эпидермис, облученный УФ-излучением, утолщается 14 . Как самый наружный слой эпидермиса, роговой слой в большей степени поражается и утолщается из-за недостаточной деградации десмосом корнеоцитов.Экспрессия маркера дифференцировки инволюкрина в роговом слое повышена, что согласуется с нарушением процесса дифференцировки эпидермальных кератиноцитов при УФ-облучении. В базальных клетках значительно снижена экспрессия белка клеточной поверхности β1-интегрина, который взаимодействует с белками внеклеточного матрикса и рассматривается как один из маркеров эпидермальных стволовых клеток, что указывает на то, что пролиферация в старых базальных кератиноцитах также нарушена 15 ,16 .

Экспрессия коллагена VII типа в кератиноцитах снижается на участках кожи, облученных УФ-излучением. Коллаген типа VII представляет собой якорные фибриллы на границе дермы и эпидермиса. Уменьшение его выработки способствует образованию морщин из-за ослабления связи между дермой и эпидермисом 17 . Исследования показали, что количество коллагена I типа уменьшается в фотостареющей коже 18,19 из-за повышенной деградации коллагена 20 . Различные матриксные металлопротеиназы (ММП), сериновые протеазы и другие протеазы участвуют в этой деградационной активности 16,21,22 .

Для фотостареющей кожи поразительной характеристикой является накопление аномальной эластичной ткани глубоко в дерме 23 , патологический фенотип, называемый солнечным эластозом. УФ-облучение увеличивает экспрессию эластина в 4 раза, затем происходит эластолиз, характеризующийся расщеплением эластических волокон под действием упомянутых выше протеаз, что приводит к сильному отложению укороченных эластических волокон 4,24 . Известно, что ММР-2, ММР-3, ММР-7, ММР-9, ММР-12, сериновые протеазы нейтрофилов катепсин G и эластаза лейкоцитов человека разлагают эластин.Недавние исследования показали, что фотостарение делает N -концевую и центральную части молекул тропоэластина более восприимчивыми к ферментативному расщеплению и, следовательно, ускоряет возрастную деградацию эластина 4 .

Также с возрастом снижается функция микроциркуляторного русла. Это вызвано эндотелиальной дисфункцией, включая снижение ангиогенной способности, аберрантную экспрессию молекул адгезии и нарушение вазодилататорной функции 25 .

Молекулярные механизмы старения кожи

Предлагаются различные модели для объяснения молекулярных основ старения кожи, включая теорию клеточного старения, снижение способности клеточной ДНК к восстановлению и потерю теломер, точечные мутации внеядерной митохондриальной ДНК, окислительный стресс, повышенная частота хромосомных аномалий, мутаций одного гена, снижение сахара, хроническое воспаление и т. д. 11 .Некоторые ученые предположили, что большинство эффектов вызвано внешними факторами, и только 3% факторов старения имеют внутренний фон 26 . Здесь мы выделяем в основном важные модели и достижения в исследованиях молекулярных механизмов старения кожи.

Окислительный стресс

Считается, что активные формы кислорода (АФК) играют решающую роль в изменениях кожного внеклеточного матрикса как при естественном старении, так и при фотостарении. АФК могут продуцироваться из различных источников, включая митохондриальную цепь переноса электронов, локализованные белки пероксисом и эндоплазматического ретикулума (ЭР), реакцию Фентона и такие ферменты, как циклооксигеназы, липоксигеназы, ксантиноксидазы и никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФН) оксидазы 27 .В обычных условиях без лигандов активность рецепторных тирозинкиназ (RTK) на клеточной поверхности ингибируется рецепторными протеинтирозинфосфатазами (RPTP), которые дефосфорилируют RTK (10). Однако под действием УФ-излучения клеточные хромофоры поглощают энергию и возбуждаются, образуя продукты окисления и АФК. АФК ингибируют активность RPTP, связываясь с цистеином в каталитических сайтах RPTP 28 , повышая уровень фосфорилированных RTK и запуская нижестоящие сигнальные пути, включая активацию митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и последующего ядерного фактора-κB. NF-κB) и белок-1 активатора фактора транскрипции (AP-1).Активированные NF-κB и AP-1 подавляют выработку коллагена и увеличивают транскрипцию гена MMP, что приводит к снижению содержания коллагена в фотостареющей коже 29 (). Стоит отметить, что недавно было обнаружено, что NF-κB активируется мишенью комплексов рапамицина 2/Akt/IκB киназы α (mTORC2/Akt/IKKα) у млекопитающих как при естественном старении, так и при фотостарении 30 .

Молекулярные механизмы активных форм кислорода (АФК) при старении кожи. (A) В обычных условиях без лигандов активность рецепторных тирозинкиназ (RTK) на клеточной поверхности ингибируется рецепторными протеинтирозинфосфатазами (RPTP), которые дефосфорилируют RTK и поддерживают низкий уровень передачи сигналов, продуцируя нормальное количество коллагена и матриксные металлопротеиназы (ММП). (B) Под воздействием ультрафиолетового излучения продуцируются АФК, которые ингибируют активность RPTP, связываясь с каталитическими сайтами RPTP, повышая уровень фосфорилированных RTK и запуская нижестоящие сигнальные пути, включая активацию митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и затем ядерный фактор-κB (NF-κB) и белок-1 активатора фактора транскрипции (AP-1). NF-kB и AP-1 увеличивают транскрипцию гена MMP, а AP-1 подавляет экспрессию рецептора трансформирующего фактора роста-β (TGF-β) типа II, что приводит к снижению фосфорилирования фактора транскрипции Smads и последующей репрессии коллагена. производство.Таким образом, общее содержание коллагена в фотостареющей коже снижается. Антиоксиданты могут нейтрализовать АФК, предотвращать их связывание с RPTP и восстанавливать передачу сигналов до нормального уровня. Эта диаграмма переработана из Rittie and Fisher 28 и Kammeyer and Luiten 29 .

Удивительно, но другие исследования показали, что хотя значительно более высокие уровни митохондриального супероксида и окислительные повреждения существуют у nuo-6 и isp-1 мутантов Caenorhabditis elegans 31,32 Mclk1+/− мышей 33 или долгоживущих голых мышей слепыши 34,35 , чем в контроле, у этих особей наблюдается увеличение продолжительности жизни и снижение признаков старения, что, по крайней мере, у C. elegans , может быть подавлена ​​антиоксидантной обработкой 31 . Эти результаты не согласуются с теорией старения окислительного стресса, и исследователи предполагают, что для объяснения этих явлений необходимы другие механизмы 34 .

Повреждение ДНК

Постоянное воздействие УФ-излучения на кожу увеличивает повреждение ДНК и мутации и приводит к преждевременному старению или канцерогенезу 36 . Когда ДНК поглощает фотоны УФ-В, происходит структурная перестройка нуклеотидов, что приводит к дефектам нитей ДНК 37 .Повреждение ДНК можно восстановить у меньших видов путем удаления повреждения с помощью фермента фотолиазы, но клетки высших млекопитающих и человека не имеют этого фермента. Это достигается путем эксцизионной репарации нуклеотидов 38 . Как только белки в этом пути страдают от дефицита, происходит повреждение ДНК и преждевременное старение кожи 39 . Многие исследования предоставляют последовательные доказательства того, что использование солнцезащитного крема предотвращает повреждение ДНК in vivo и защищает кожу от плоскоклеточного рака и меланомы 40 , что еще раз доказывает еще один аспект разрушительного действия УФ-излучения на цепь ДНК. Подробное описание механизма повреждения ДНК уже было в обзорах 38,41 .

Укорочение теломер

Теломеры представляют собой повторяющиеся последовательности нуклеотидов, которые защищают концы хромосом от деградации и аномальной рекомбинации. Они становятся короче с каждым клеточным делением и в конечном итоге приводят к клеточному старению и ограниченному количеству клеточных делений 38 . Теломераза — это фермент, который добавляет повторы теломер к концу, чтобы предотвратить укорачивание теломер.У мышей с дефицитом теломеразы наблюдается ускоренное укорочение теломер, что приводит к дефектной регенерации тканей. Более того, способность к пролиферации эпидермальных стволовых клеток с короткими теломерами была подавлена, тогда как повторное введение теломеразы мышам с критически короткими теломерами достаточно для коррекции дефектов эпидермальных стволовых клеток -42-. УФ-излучение приводит к чрезмерной продукции АФК, что приводит к мутациям теломер и дальнейшей гибели или старению клеток 43 .

МикроРНК (миРНК) Регламент

миРНК представляют собой класс консервативных некодирующих РНК, которые связываются с 3′-нетранслируемой областью мРНК-мишеней, способствуя их деградации и/или ингибируя их трансляцию.В последние годы было обнаружено, что нарушение регуляции miRNA происходит при клеточном старении и старении организма и рассматривается в др. работах , 5, .

Помимо этих рассмотренных результатов, сообщается, что miR-23a-3p вызывает клеточное старение путем нацеливания на гиалуронансинтазу 2 (HAS2) 44 . Гиалуронан (ГК) представляет собой разновидность полисахарида внеклеточного матрикса. Как состарившиеся, так и стареющие фибробласты показали повышенную экспрессию miR-23a-3p и секретировали значительно меньшее количество HA по сравнению с молодыми и нестареющими фибробластами.Эктопическая сверхэкспрессия miR-23a-3p в нестареющих фибробластах приводила к снижению HAS2-опосредованного синтеза HA, усилению маркеров, связанных со старением, и снижению пролиферации. In vivo миР-23a-3p повышалась, а HAS2 подавлялась в коже старых мышей по сравнению с молодыми. Кроме того, недавние исследования показывают, что миР-126, наиболее распространенная миРНК в эндотелиальных клетках, которая, как известно, защищает кровеносные сосуды и индуцирует неоваскуляризацию, значительно подавляется в интерстициальной жидкости кожи стареющего человека в соответствии с тем фактом, что количество и функциональность капиллярных структур уменьшается. с возрастом 45 .Однако подробный молекулярный механизм требует дальнейшего изучения.

Накопление конечных продуктов усиленного гликирования

Конечные продукты усиленного гликирования (AGE) образуются в результате неферментативного процесса, называемого гликированием, во время которого белки, липиды или нуклеиновые кислоты ковалентно связываются с молекулами сахара, такими как глюкоза или фруктоза, что приводит к ингибированию нормальной функции молекул-мишеней 46 . Это сильно отличается от нормального гликозилирования, которое происходит в определенных местах при посредничестве ферментов и необходимо для того, чтобы молекулы-мишени выполняли свои функции. Гликация участвует как во внутреннем, так и во внешнем старении. Долгоживущие белки в дермальном матриксе и цитоскелете особенно чувствительны к гликированию, что приводит к уплотнению тканей и снижению эластичности 47 . Среди внеклеточных белков гликированные эластиновые волокна аномально агрегируют и необычным образом взаимодействуют с лизоцимом в коже с солнечным эластозом, но не в защищенных от солнца местах 48 , указывая на то, что гликирование участвует в фотостарении. Однако гликированный коллаген обладает высокой устойчивостью к деградации MMP 49 и поэтому с возрастом накапливается.Это ухудшает состояние в контексте повышенной деградации функционального коллагена и снижает выработку коллагена, упомянутую выше. Что касается внутриклеточных белков, виментин, компонент промежуточных филаментов, оказался основной внутриклеточной мишенью для гликирования N ε -(карбоксиметил)лизина в фибробластах кожи лица пожилого человека, модификация которого привела к строгому перераспределению виментина в околоядерный агрегат, сопровождавшемуся при потере сократительной способности клеток 50 . Кроме того, недавние исследования показали, что в коже старых людей, подвергшихся воздействию солнца, экспрессия глиоксалазы 2, которая детоксифицирует вредные предшественники КПГ, резко снижается, что приводит к огромному накоплению гликированных белков 51 .

Примечательно, что КПГ также могут функционировать путем связывания с рецепторами клеточной поверхности, называемыми рецепторами для КПГ, для активации сигнальных путей, таких как MAPK, NF-kB, внеклеточные сигнал-регулируемые киназы и фосфатидилинозитол-3-киназа 52 .

Генетическая мутация

Некоторые исследователи пролили свет на генные мутации, вызванные прогероидными синдромами, такими как синдром Хатчинсона-Гилфорда (HGPS), синдром Вернера, синдром Ротмунда-Томсона, синдром Коккейна, атаксия-телеангиэктазия и синдром Дауна 53 .Генная мутация передается по наследству и вызывает прогерию, тип преждевременного старения, часто демонстрирующий фенотип ускоренного старения кожи, включая атрофию и склероз кожи, пойкилодермию, алопецию, истончение и поседение волос 53 , например, HGPS вызывается мутация гена LMNA 54 , которая продуцирует прогерин, мутантный белок, нарушающий многие важные клеточные процессы 55 . Проводится дополнительная работа, чтобы попытаться понять генетические вариации в процессе старения.В 2014 и 2017 годах разные группы выявили однонуклеотидные полиморфизмы, связанные со старением кожи у европеоидов и китайского ханьского населения соответственно 56,57 .

Воспаление

Хроническое слабовыраженное воспаление также считается основной характеристикой процесса старения 58 . Это явление называется «воспалением». Воспаление играет роль в возникновении и прогрессировании возрастных заболеваний, таких как диабет II типа, болезнь Альцгеймера, сердечно-сосудистые заболевания, слабость, саркопения, остеопороз и старение кожи 59,60 .Для объяснения его возникновения в коже в 2014 году предложена модель, основанная на предыдущих данных 60 . Вкратце, УФ-излучение вызывает окислительный стресс в клетках эпидермиса, что приводит к повреждению клеток с окисленными липидами. Специфичные для окисления эпитопы на поврежденных клетках и окисленных липидах распознаются системой комплемента и вызывают воспаление, приводя к инфильтрации и активации макрофагов для удаления поврежденных клеток и окисленных липидов 61,62 . Активированные макрофаги высвобождают ММР для деградации внеклеточного матрикса (4).Повторяющееся УФ-излучение сверхактивирует систему комплемента, вызывая повреждение соединения дермы и эпидермиса, на котором они откладываются, и макрофаги перегружаются окисленными липидами. Перегруженные макрофаги высвобождают провоспалительные цитокины и АФК 61,63,64 , первые из которых вызывают хроническое воспаление и долговременное повреждение дермы, а вторые запускают индуцированное окислительным стрессом повреждение внеклеточного матрикса дермы (). Однако многие детали этой модели нуждаются в дальнейшей проверке.

Модель, предложенная для объяснения механизма воспаления кожи. (A) Ультрафиолетовое (УФ) излучение вызывает окислительный стресс в клетках эпидермиса, что приводит к повреждению клеток с окисленными липидами. Специфичные для окисления эпитопы на поврежденных клетках и окисленные липиды активируют системы комплемента и вызывают воспаление, приводя к инфильтрации и активации макрофагов. Активированные макрофаги высвобождают матриксные металлопротеиназы (ММП) для деградации внеклеточного матрикса. (B) Повторяющееся УФ-излучение сверхактивирует систему комплемента, вызывая повреждение соединения дермы и эпидермиса, на котором они откладываются, и макрофаги перегружаются окисленными липидами.Перегруппированные макрофаги выпускают пропагандистские цитокины и реактивные виды кислорода (ROS), предыдущие из которых вызывают хроническое воспаление и долгосрочное повреждение дермы, в то время как последние вызывают окислительный ущерб, вызванный напряженностью. Эта схематическая диаграмма пересмотрена из Чжуан и Лыга 60 .

процедуры лечения для старения кожи

антиоксиданты

антиоксидантов

Антиоксиданты в качестве восстановительных агентов могут облегчить старение кожи путем нейтрализации, которые уже сформировались.ROS активирует путь MAPK и впоследствии увеличивает выработку MMP, которая разрушает коллаген. Этого можно избежать с помощью антиоксидантов (), таких как витамин С и витамин Е, или антиоксидантных ферментов, таких как супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза и кофермент Q10 65,66 . Некоторые растения также можно использовать в качестве природного источника антиоксидантов, например, зеленый чай и алоэ вера 66 . Недавним примером является то, что галлат эпигаллокатехина (EGCG), разновидность катехина в зеленом чае, предотвращает старение кожи через путь рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) на модели стареющих мышей, что приводит к лучшей структуре кожи, чем у контрольной группы 67 .Кроме того, N -ацетилцистеин, предшественник антиоксиданта глутатиона, по-видимому, эффективен при лечении сосудистых и несосудистых неврологических расстройств, а также против возрастного снижения регенерации тканей 68,69 , что указывает на его перспективное применение в борьбе со старением. в коже.

Однако следует отметить, что некоторые исследователи предполагают, что антиоксидантные добавки не обладают профилактическим эффектом в отношении хронических заболеваний, а чрезмерное добавление β-каротина и витаминов А и Е потенциально вредно с нежелательными побочными эффектами 70,71 , особенно у здоровых — питание населения, и оптимальным источником антиоксидантов, по-видимому, является наш рацион, а не антиоксидантные добавки в пилюлях или таблетках 72 . А предыдущее исследование показало, что EGCG вызывает значительную гибель и повреждение ДНК в нормальных клетках легких и кожи человека посредством восстановительного механизма 73 . Целью антиоксидантной терапии является восстановление кислородного гомеостаза вместо полного устранения всех оксидантов, поскольку они выполняют свои физиологические функции 74 . Таким образом, для необходимого клинического применения антиоксидантов врач должен оценить состояние больного перед назначением. Нежелательно полностью инактивировать все АФК, и антиоксидантное лечение, по-видимому, полезно для старения (включая старение кожи) только в том случае, если уровень АФК снижен до уровня здоровых клеток.

Терапия стволовыми клетками

Трансплантация стволовых клеток является многообещающим методом лечения старения кожи. Трансплантация жировой ткани может улучшить качество кожи в месте реципиента в дополнение к увеличению объема кожи 75 . Дальнейшие эксперименты показывают, что стволовые клетки жировой ткани (ADSC) способствуют регенерации кожи при старении 76,77 . В недавних клинических испытаниях пересадка аутологичной жировой ткани омолаживает стареющую кожу и увеличивает объем периокулярной и периоральной кожи у реципиентов со средним возрастом 50 лет 78,79 .Данные показывают, что ADSC продуцируют ряд факторов роста, таких как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), основной фактор роста фибробластов (bFGF), трансформирующий фактор роста (TGF)-β1, TGF-β2, фактор роста гепатоцитов (HGF), кератиноциты. фактора роста (KGF), тромбоцитарного фактора роста AA (PDGF-AA) и плацентарного фактора роста (PGF) 80 , напоминая нам, что ADSCs могут влиять на окружающие кожные клетки через эти выделения. По-видимому, ADSC может также трансдифференцироваться в эпителиальные стволовые клетки, которые экспрессируют маркер эпителиальных стволовых клеток p63 после трансплантации жира 81 .Эта работа дает ключ к пониманию того, как жировые трансплантаты могут омолаживать кожу.

Ретиноиды

Ретиноиды химически аналогичны витамину А, а третиноин является первым ретиноидом, одобренным для клинического применения. Местное применение третиноина ингибирует АР-1, тем самым подавляя экспрессию ММП и предотвращая деградацию коллагена 82 . Наблюдается увеличение толщины эпидермиса и якорных фибрилл, а для стареющей кожи также может быть полезно местное применение ретиноидов 83 .

Заместительная гормональная терапия

Помимо лечения симптомов, вызванных менопаузой, заместительная гормональная терапия (ЗГТ) используется для замедления процесса старения кожи. ЗГТ улучшает толщину кожи, содержание коллагена и эластичность, а также усиливает увлажнение. Однако есть исследования, предполагающие, что ЗГТ увеличивает риск развития рака молочной железы 84 .

Модификация теломер

Хотя активация теломеразы кажется идеальным подходом к обращению вспять старения кожи, и действительно, высокий уровень экспрессии теломеразы обратной транскриптазы (TERT) в фибробластах кожи и кератиноцитах приводит к значительному увеличению пролиферативной способности 85 , но при этом возрастает риск эпидермального канцерогенеза 86 . Следовательно, необходимы дальнейшие исследования для оценки безопасности усиленной пролиферации, вызванной удлинением теломер.

Ограничение диеты

Поскольку вернуть гликированные белки в их исходное состояние технически невозможно, в настоящее время основной стратегией по-прежнему остается предотвращение гликирования белков. Но проблема в том, что диета содержит не только сахара, такие как глюкоза и фруктоза, но и предварительно сформированные КПГ, а последние содержатся в больших количествах в приготовленных на гриле, жареных или жареных продуктах, но очень мало в продуктах, приготовленных путем приготовления пищи на водной основе, таких как варка. и пропаривание 46 .Следовательно, пища с низким содержанием сахара, приготовленная на воде, уменьшит потребление предварительно сформированных экзогенных КПГ и эндогенную выработку физиологически гликированных белков. В будущем поиск лекарств, способных дегликировать, станет прорывным открытием.

Некоторые ученые считают, что некоторые кулинарные травы и специи, такие как корица, гвоздика, орегано и душистый перец, могут ингибировать гликирование, вызванное фруктозой 87 , а некоторые соединения, включая имбирь, чеснок, α-липоевую кислоту, карнитин, таурин , карнозин, флавоноиды (т. g., катехины зеленого чая), бенфотиамин, α-токоферол, ниацинамид, пиридоксаль, селенит натрия, селеновые дрожжи, рибофлавин, цинк и марганец также участвуют в ингибировании образования КПГ 52,87–89 . Необходимы дополнительные исследования для дальнейшего подтверждения этих результатов и выявления их ингибирующих механизмов.

Стратегии против прогерии

В настоящее время в основном исследуются методы лечения, нацеленные на HGPS. Поскольку группа фарнезила в мутантном белке прогерине считалась преобладающим вредным и токсичным компонентом, оригинальные методы лечения предназначены для ингибирования процесса фарнезилирования 90 .Ингибитор фарнезилтрансферазы лонафарниб использовался в клинических испытаниях для лечения 25 пациентов с HGPS в течение 2 лет, что привело к улучшению сосудистой жесткости, структуры костей и аудиологического статуса 91 . Другая стратегия, использующая комбинацию двух соединений, статина и аминобисфосфоната, эффективно ингибировала как фарнезилирование, так и геранилгеранилирование прогерина и преламина А и заметно улучшала старческие фенотипы у мышей с дефицитом Zmpste24 , модель прогерии, включая задержку роста, потерю веса, липодистрофию. , выпадение волос и дефекты костей 92 .Было проведено клиническое испытание с использованием той же терапии, но результаты еще не опубликованы 93 . Недавнее клиническое исследование комбинации лонафарниба с ингибитором пренилирования правастатином и золедроновой кислотой у 37 пациентов с HGPS выявило дополнительное улучшение минеральной плотности костной ткани, но не положительное влияние на сердечно-сосудистую систему 94 .

В последние годы были предложены и другие альтернативные методы лечения, не нацеленные на фарнезильную группу. Млекопитающие-мишени ингибитора пути рапамицина (mTOR) Лечение рапамицином фибробластов HGPS обращает вспять преждевременное старение и дольчатые ядра за счет увеличения клиренса прогерина через пути, связанные с макроаутофагией 95 .После этого было обнаружено, что антиоксидант сульфорафан усиливает клиренс прогерина путем аутофагии и обращает вспять клеточные признаки HGPS 96 . Кроме того, было обнаружено, что небольшая молекула под названием ремоделин улучшает структуру ядра, уменьшает повреждение ДНК и устраняет дефекты клеточной пролиферации в клетках HGPS 97 . Совсем недавно ретиноиды были идентифицированы как новый класс соединений, которые обращают вспять фенотипы старения в фибробластах кожи пациентов с HGPS при высокопроизводительном скрининге 98 .

Для пациентов с HGPS увеличение продолжительности жизни является самым большим приоритетом. Вот почему большинство работ, упомянутых здесь, не были нацелены конкретно на кожу. Тем не менее, эта работа дала возможные подсказки для будущих исследований.

Противовоспалительные средства

Учитывая, что механизм воспаления кожи еще далеко не до конца понят, в разработке целенаправленных методов лечения достигнут незначительный прогресс. Сух и др. сообщили, что обработка клеточной линии фибробластов человека с использованием УФ-поглощающих соединений, микоспориноподобных аминокислот (МАА), подавляла экспрессию гена циклооксигеназы-2 (СОХ-2), которая обычно увеличивается в ответ на воспаление кожи 99 .Более того, экспрессия связанных со старением кожи белков эластина и энхансера С-протеиназы проколлагена, который является важным детерминантом процессинга проколлагена в регуляции отложения коллагена в коже, сильно подавляется после УФ-облучения, но восстанавливается после лечения МАК до нормального уровня. как в контроле 99 . Кроме того, сообщалось о других противовоспалительных добавках, таких как витамины A, C, D и E, зеленый чай и т. д., которые уже перечислены 100,101 .

Здесь следует отметить, что, хотя некоторые процедуры могут помочь замедлить старение кожи, предотвращение внешнего старения по-прежнему является лучшим подходом, поскольку кожные морщины образуются в основном за счет изменений в дермальной части кожи, и омолаживание по-прежнему затруднено. агенты при местном лечении проникают в глубокие слои дермы, хотя разрабатываются различные способы доставки.

Борьба со старением кожи

Abstract

Являясь самым объемным органом тела, подвергающимся воздействию внешней среды, кожа страдает как от внутренних, так и от внешних факторов старения.Старение кожи характеризуется такими признаками, как морщинистость, потеря эластичности, дряблость и грубая текстура. Этот процесс старения сопровождается фенотипическими изменениями в клетках кожи, а также структурными и функциональными изменениями в компонентах внеклеточного матрикса, таких как коллагены и эластин. В этом обзоре мы суммируем эти изменения в процессе старения кожи, достижения в исследованиях молекулярных механизмов, приводящих к этим изменениям, и стратегии лечения, направленные на предотвращение или обращение вспять старения кожи.

Ключевые слова: старение кожи, внутреннее старение, внешнее старение, внеклеточный матрикс, стратегия лечения

Введение

Кожа является барьером, отделяющим организм от внешней среды. Помимо защиты организма от потери воды и заражения микроорганизмами, он играет важную косметическую роль. Молодой и красивый внешний вид может положительно влиять на социальное поведение и репродуктивный статус человека 1 .

Однако старение органов начинается с рождения, и кожа не исключение.Как самый объемный орган тела, кожа имеет очевидные и видимые признаки старения, когда человек становится старше. Таким образом, для многих людей, особенно женщин, значительная часть ежедневных расходов приходится на косметику и фармацевтические препараты, пытающиеся предотвратить или обратить вспять старение кожи 2 . Эта огромная косметическая потребность постоянно способствует исследованиям старения кожи и его лечения.

Старение кожи вызывается как внутренними, так и внешними факторами. Внутреннее старение — это неизбежный физиологический процесс, который приводит к истончению, сухости кожи, мелким морщинам и постепенной атрофии кожи, в то время как внешнее старение вызывается факторами внешней среды, такими как загрязнение воздуха, курение, неправильное питание и воздействие солнца, что приводит к появлению грубых морщин. , потеря эластичности, дряблость и грубая текстура 3,4 .Примечательно, что длительное воздействие солнечного ультрафиолетового (УФ) излучения является основным фактором внешнего старения кожи и называется фотостарением 4 . В этом обзоре мы обобщим изменения, происходящие при старении кожи, достижения в области исследований молекулярных механизмов, приводящих к этим изменениям, и стратегии лечения.

Изменения при старении кожи

Находясь непосредственно на воздухе, кожа подвержена не только внутреннему старению, но и внешнему старению. Эти процессы старения сопровождаются фенотипическими изменениями в клетках кожи, а также структурными и функциональными изменениями в компонентах внеклеточного матрикса, таких как коллагены, эластин и протеогликаны, которые необходимы для обеспечения прочности на растяжение, эластичности и увлажнения кожи соответственно 4 .

Изменения внутреннего старения

Внутреннее старение кожи представляет собой процесс хронологических физиологических изменений. Старение фотозащищенных областей, например, внутренней стороны плеча, в основном связано с внутренними генетическими или метаболическими факторами, тогда как на открытые участки кожи дополнительно влияют внешние факторы, особенно солнечное УФ-излучение 5 .

В естественно стареющей коже наиболее заметные гистологические изменения происходят в базально-клеточном слое.Исследования показывают, что с возрастом пролиферация клеток базального слоя уменьшается. Затем эпидермис становится тоньше, а площадь поверхности контакта между дермой и эпидермисом уменьшается, что приводит к уменьшению обменной поверхности для снабжения эпидермиса питательными веществами и дальнейшему ослаблению способности пролиферации базальных клеток 6,7 . Этот процесс снижения пролиферативной способности клеток, включая кератиноциты, фибробласты и меланоциты, называется клеточным старением. В образцах кожи от людей-доноров разного возраста наблюдалось возрастное увеличение экспрессии маркера старения β-галактозидазы в дермальных фибробластах и ​​эпидермальных кератиноцитах, что указывает на то, что стареющая кожа содержит больше стареющих клеток 8 .

Кроме того, дерма фотозащищенной стареющей кожи содержит не только меньше тучных клеток и фибробластов, чем фотозащищенная молодая кожа, но также и редкие коллагеновые и эластические волокна 9 . Сообщается, что выработка проколлагена I типа в естественно состарившейся коже человека снижается, вероятно, из-за подавления передачи сигналов TGF-β/Smad и нижестоящего фактора роста соединительной ткани, который считается регулятором экспрессии коллагена 10 . Более того, данные подтверждают, что в изначально стареющей коже дегенерируют не только компоненты волокнистого внеклеточного матрикса, включая эластин, фибриллин и коллагены, но и олигосахариды, что, в свою очередь, влияет на способность кожи удерживать связанную воду 11 .

Изменения внешнего старения

Еще в 1969 г. было высказано предположение, что помимо внутренних факторов воздействие солнца также приводит к старению кожи 12 . Воздействие УФ-излучения является основным фактором внешнего старения кожи; на его долю приходится около 80% старения лица 13 . В отличие от более тонкого эпидермиса естественно стареющей кожи, эпидермис, облученный УФ-излучением, утолщается 14 . Как самый наружный слой эпидермиса, роговой слой в большей степени поражается и утолщается из-за недостаточной деградации десмосом корнеоцитов.Экспрессия маркера дифференцировки инволюкрина в роговом слое повышена, что согласуется с нарушением процесса дифференцировки эпидермальных кератиноцитов при УФ-облучении. В базальных клетках значительно снижена экспрессия белка клеточной поверхности β1-интегрина, который взаимодействует с белками внеклеточного матрикса и рассматривается как один из маркеров эпидермальных стволовых клеток, что указывает на то, что пролиферация в старых базальных кератиноцитах также нарушена 15 ,16 .

Экспрессия коллагена VII типа в кератиноцитах снижается на участках кожи, облученных УФ-излучением. Коллаген типа VII представляет собой якорные фибриллы на границе дермы и эпидермиса. Уменьшение его выработки способствует образованию морщин из-за ослабления связи между дермой и эпидермисом 17 . Исследования показали, что количество коллагена I типа уменьшается в фотостареющей коже 18,19 из-за повышенной деградации коллагена 20 . Различные матриксные металлопротеиназы (ММП), сериновые протеазы и другие протеазы участвуют в этой деградационной активности 16,21,22 .

Для фотостареющей кожи поразительной характеристикой является накопление аномальной эластичной ткани глубоко в дерме 23 , патологический фенотип, называемый солнечным эластозом. УФ-облучение увеличивает экспрессию эластина в 4 раза, затем происходит эластолиз, характеризующийся расщеплением эластических волокон под действием упомянутых выше протеаз, что приводит к сильному отложению укороченных эластических волокон 4,24 . Известно, что ММР-2, ММР-3, ММР-7, ММР-9, ММР-12, сериновые протеазы нейтрофилов катепсин G и эластаза лейкоцитов человека разлагают эластин.Недавние исследования показали, что фотостарение делает N -концевую и центральную части молекул тропоэластина более восприимчивыми к ферментативному расщеплению и, следовательно, ускоряет возрастную деградацию эластина 4 .

Также с возрастом снижается функция микроциркуляторного русла. Это вызвано эндотелиальной дисфункцией, включая снижение ангиогенной способности, аберрантную экспрессию молекул адгезии и нарушение вазодилататорной функции 25 .

Молекулярные механизмы старения кожи

Предлагаются различные модели для объяснения молекулярных основ старения кожи, включая теорию клеточного старения, снижение способности клеточной ДНК к восстановлению и потерю теломер, точечные мутации внеядерной митохондриальной ДНК, окислительный стресс, повышенная частота хромосомных аномалий, мутаций одного гена, снижение сахара, хроническое воспаление и т. д. 11 .Некоторые ученые предположили, что большинство эффектов вызвано внешними факторами, и только 3% факторов старения имеют внутренний фон 26 . Здесь мы выделяем в основном важные модели и достижения в исследованиях молекулярных механизмов старения кожи.

Окислительный стресс

Считается, что активные формы кислорода (АФК) играют решающую роль в изменениях кожного внеклеточного матрикса как при естественном старении, так и при фотостарении. АФК могут продуцироваться из различных источников, включая митохондриальную цепь переноса электронов, локализованные белки пероксисом и эндоплазматического ретикулума (ЭР), реакцию Фентона и такие ферменты, как циклооксигеназы, липоксигеназы, ксантиноксидазы и никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФН) оксидазы 27 .В обычных условиях без лигандов активность рецепторных тирозинкиназ (RTK) на клеточной поверхности ингибируется рецепторными протеинтирозинфосфатазами (RPTP), которые дефосфорилируют RTK (10). Однако под действием УФ-излучения клеточные хромофоры поглощают энергию и возбуждаются, образуя продукты окисления и АФК. АФК ингибируют активность RPTP, связываясь с цистеином в каталитических сайтах RPTP 28 , повышая уровень фосфорилированных RTK и запуская нижестоящие сигнальные пути, включая активацию митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и последующего ядерного фактора-κB. NF-κB) и белок-1 активатора фактора транскрипции (AP-1).Активированные NF-κB и AP-1 подавляют выработку коллагена и увеличивают транскрипцию гена MMP, что приводит к снижению содержания коллагена в фотостареющей коже 29 (). Стоит отметить, что недавно было обнаружено, что NF-κB активируется мишенью комплексов рапамицина 2/Akt/IκB киназы α (mTORC2/Akt/IKKα) у млекопитающих как при естественном старении, так и при фотостарении 30 .

Молекулярные механизмы активных форм кислорода (АФК) при старении кожи. (A) В обычных условиях без лигандов активность рецепторных тирозинкиназ (RTK) на клеточной поверхности ингибируется рецепторными протеинтирозинфосфатазами (RPTP), которые дефосфорилируют RTK и поддерживают низкий уровень передачи сигналов, продуцируя нормальное количество коллагена и матриксные металлопротеиназы (ММП). (B) Под воздействием ультрафиолетового излучения продуцируются АФК, которые ингибируют активность RPTP, связываясь с каталитическими сайтами RPTP, повышая уровень фосфорилированных RTK и запуская нижестоящие сигнальные пути, включая активацию митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и затем ядерный фактор-κB (NF-κB) и белок-1 активатора фактора транскрипции (AP-1). NF-kB и AP-1 увеличивают транскрипцию гена MMP, а AP-1 подавляет экспрессию рецептора трансформирующего фактора роста-β (TGF-β) типа II, что приводит к снижению фосфорилирования фактора транскрипции Smads и последующей репрессии коллагена. производство.Таким образом, общее содержание коллагена в фотостареющей коже снижается. Антиоксиданты могут нейтрализовать АФК, предотвращать их связывание с RPTP и восстанавливать передачу сигналов до нормального уровня. Эта диаграмма переработана из Rittie and Fisher 28 и Kammeyer and Luiten 29 .

Удивительно, но другие исследования показали, что хотя значительно более высокие уровни митохондриального супероксида и окислительные повреждения существуют у nuo-6 и isp-1 мутантов Caenorhabditis elegans 31,32 Mclk1+/− мышей 33 или долгоживущих голых мышей слепыши 34,35 , чем в контроле, у этих особей наблюдается увеличение продолжительности жизни и снижение признаков старения, что, по крайней мере, у C. elegans , может быть подавлена ​​антиоксидантной обработкой 31 . Эти результаты не согласуются с теорией старения окислительного стресса, и исследователи предполагают, что для объяснения этих явлений необходимы другие механизмы 34 .

Повреждение ДНК

Постоянное воздействие УФ-излучения на кожу увеличивает повреждение ДНК и мутации и приводит к преждевременному старению или канцерогенезу 36 . Когда ДНК поглощает фотоны УФ-В, происходит структурная перестройка нуклеотидов, что приводит к дефектам нитей ДНК 37 .Повреждение ДНК можно восстановить у меньших видов путем удаления повреждения с помощью фермента фотолиазы, но клетки высших млекопитающих и человека не имеют этого фермента. Это достигается путем эксцизионной репарации нуклеотидов 38 . Как только белки в этом пути страдают от дефицита, происходит повреждение ДНК и преждевременное старение кожи 39 . Многие исследования предоставляют последовательные доказательства того, что использование солнцезащитного крема предотвращает повреждение ДНК in vivo и защищает кожу от плоскоклеточного рака и меланомы 40 , что еще раз доказывает еще один аспект разрушительного действия УФ-излучения на цепь ДНК. Подробное описание механизма повреждения ДНК уже было в обзорах 38,41 .

Укорочение теломер

Теломеры представляют собой повторяющиеся последовательности нуклеотидов, которые защищают концы хромосом от деградации и аномальной рекомбинации. Они становятся короче с каждым клеточным делением и в конечном итоге приводят к клеточному старению и ограниченному количеству клеточных делений 38 . Теломераза — это фермент, который добавляет повторы теломер к концу, чтобы предотвратить укорачивание теломер.У мышей с дефицитом теломеразы наблюдается ускоренное укорочение теломер, что приводит к дефектной регенерации тканей. Более того, способность к пролиферации эпидермальных стволовых клеток с короткими теломерами была подавлена, тогда как повторное введение теломеразы мышам с критически короткими теломерами достаточно для коррекции дефектов эпидермальных стволовых клеток -42-. УФ-излучение приводит к чрезмерной продукции АФК, что приводит к мутациям теломер и дальнейшей гибели или старению клеток 43 .

МикроРНК (миРНК) Регламент

миРНК представляют собой класс консервативных некодирующих РНК, которые связываются с 3′-нетранслируемой областью мРНК-мишеней, способствуя их деградации и/или ингибируя их трансляцию.В последние годы было обнаружено, что нарушение регуляции miRNA происходит при клеточном старении и старении организма и рассматривается в др. работах , 5, .

Помимо этих рассмотренных результатов, сообщается, что miR-23a-3p вызывает клеточное старение путем нацеливания на гиалуронансинтазу 2 (HAS2) 44 . Гиалуронан (ГК) представляет собой разновидность полисахарида внеклеточного матрикса. Как состарившиеся, так и стареющие фибробласты показали повышенную экспрессию miR-23a-3p и секретировали значительно меньшее количество HA по сравнению с молодыми и нестареющими фибробластами.Эктопическая сверхэкспрессия miR-23a-3p в нестареющих фибробластах приводила к снижению HAS2-опосредованного синтеза HA, усилению маркеров, связанных со старением, и снижению пролиферации. In vivo миР-23a-3p повышалась, а HAS2 подавлялась в коже старых мышей по сравнению с молодыми. Кроме того, недавние исследования показывают, что миР-126, наиболее распространенная миРНК в эндотелиальных клетках, которая, как известно, защищает кровеносные сосуды и индуцирует неоваскуляризацию, значительно подавляется в интерстициальной жидкости кожи стареющего человека в соответствии с тем фактом, что количество и функциональность капиллярных структур уменьшается. с возрастом 45 .Однако подробный молекулярный механизм требует дальнейшего изучения.

Накопление конечных продуктов усиленного гликирования

Конечные продукты усиленного гликирования (AGE) образуются в результате неферментативного процесса, называемого гликированием, во время которого белки, липиды или нуклеиновые кислоты ковалентно связываются с молекулами сахара, такими как глюкоза или фруктоза, что приводит к ингибированию нормальной функции молекул-мишеней 46 . Это сильно отличается от нормального гликозилирования, которое происходит в определенных местах при посредничестве ферментов и необходимо для того, чтобы молекулы-мишени выполняли свои функции. Гликация участвует как во внутреннем, так и во внешнем старении. Долгоживущие белки в дермальном матриксе и цитоскелете особенно чувствительны к гликированию, что приводит к уплотнению тканей и снижению эластичности 47 . Среди внеклеточных белков гликированные эластиновые волокна аномально агрегируют и необычным образом взаимодействуют с лизоцимом в коже с солнечным эластозом, но не в защищенных от солнца местах 48 , указывая на то, что гликирование участвует в фотостарении. Однако гликированный коллаген обладает высокой устойчивостью к деградации MMP 49 и поэтому с возрастом накапливается.Это ухудшает состояние в контексте повышенной деградации функционального коллагена и снижает выработку коллагена, упомянутую выше. Что касается внутриклеточных белков, виментин, компонент промежуточных филаментов, оказался основной внутриклеточной мишенью для гликирования N ε -(карбоксиметил)лизина в фибробластах кожи лица пожилого человека, модификация которого привела к строгому перераспределению виментина в околоядерный агрегат, сопровождавшемуся при потере сократительной способности клеток 50 . Кроме того, недавние исследования показали, что в коже старых людей, подвергшихся воздействию солнца, экспрессия глиоксалазы 2, которая детоксифицирует вредные предшественники КПГ, резко снижается, что приводит к огромному накоплению гликированных белков 51 .

Примечательно, что КПГ также могут функционировать путем связывания с рецепторами клеточной поверхности, называемыми рецепторами для КПГ, для активации сигнальных путей, таких как MAPK, NF-kB, внеклеточные сигнал-регулируемые киназы и фосфатидилинозитол-3-киназа 52 .

Генетическая мутация

Некоторые исследователи пролили свет на генные мутации, вызванные прогероидными синдромами, такими как синдром Хатчинсона-Гилфорда (HGPS), синдром Вернера, синдром Ротмунда-Томсона, синдром Коккейна, атаксия-телеангиэктазия и синдром Дауна 53 .Генная мутация передается по наследству и вызывает прогерию, тип преждевременного старения, часто демонстрирующий фенотип ускоренного старения кожи, включая атрофию и склероз кожи, пойкилодермию, алопецию, истончение и поседение волос 53 , например, HGPS вызывается мутация гена LMNA 54 , которая продуцирует прогерин, мутантный белок, нарушающий многие важные клеточные процессы 55 . Проводится дополнительная работа, чтобы попытаться понять генетические вариации в процессе старения.В 2014 и 2017 годах разные группы выявили однонуклеотидные полиморфизмы, связанные со старением кожи у европеоидов и китайского ханьского населения соответственно 56,57 .

Воспаление

Хроническое слабовыраженное воспаление также считается основной характеристикой процесса старения 58 . Это явление называется «воспалением». Воспаление играет роль в возникновении и прогрессировании возрастных заболеваний, таких как диабет II типа, болезнь Альцгеймера, сердечно-сосудистые заболевания, слабость, саркопения, остеопороз и старение кожи 59,60 .Для объяснения его возникновения в коже в 2014 году предложена модель, основанная на предыдущих данных 60 . Вкратце, УФ-излучение вызывает окислительный стресс в клетках эпидермиса, что приводит к повреждению клеток с окисленными липидами. Специфичные для окисления эпитопы на поврежденных клетках и окисленных липидах распознаются системой комплемента и вызывают воспаление, приводя к инфильтрации и активации макрофагов для удаления поврежденных клеток и окисленных липидов 61,62 . Активированные макрофаги высвобождают ММР для деградации внеклеточного матрикса (4).Повторяющееся УФ-излучение сверхактивирует систему комплемента, вызывая повреждение соединения дермы и эпидермиса, на котором они откладываются, и макрофаги перегружаются окисленными липидами. Перегруженные макрофаги высвобождают провоспалительные цитокины и АФК 61,63,64 , первые из которых вызывают хроническое воспаление и долговременное повреждение дермы, а вторые запускают индуцированное окислительным стрессом повреждение внеклеточного матрикса дермы (). Однако многие детали этой модели нуждаются в дальнейшей проверке.

Модель, предложенная для объяснения механизма воспаления кожи. (A) Ультрафиолетовое (УФ) излучение вызывает окислительный стресс в клетках эпидермиса, что приводит к повреждению клеток с окисленными липидами. Специфичные для окисления эпитопы на поврежденных клетках и окисленные липиды активируют системы комплемента и вызывают воспаление, приводя к инфильтрации и активации макрофагов. Активированные макрофаги высвобождают матриксные металлопротеиназы (ММП) для деградации внеклеточного матрикса. (B) Повторяющееся УФ-излучение сверхактивирует систему комплемента, вызывая повреждение соединения дермы и эпидермиса, на котором они откладываются, и макрофаги перегружаются окисленными липидами.Перегруппированные макрофаги выпускают пропагандистские цитокины и реактивные виды кислорода (ROS), предыдущие из которых вызывают хроническое воспаление и долгосрочное повреждение дермы, в то время как последние вызывают окислительный ущерб, вызванный напряженностью. Эта схематическая диаграмма пересмотрена из Чжуан и Лыга 60 .

процедуры лечения для старения кожи

антиоксиданты

антиоксидантов

Антиоксиданты в качестве восстановительных агентов могут облегчить старение кожи путем нейтрализации, которые уже сформировались.ROS активирует путь MAPK и впоследствии увеличивает выработку MMP, которая разрушает коллаген. Этого можно избежать с помощью антиоксидантов (), таких как витамин С и витамин Е, или антиоксидантных ферментов, таких как супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза и кофермент Q10 65,66 . Некоторые растения также можно использовать в качестве природного источника антиоксидантов, например, зеленый чай и алоэ вера 66 . Недавним примером является то, что галлат эпигаллокатехина (EGCG), разновидность катехина в зеленом чае, предотвращает старение кожи через путь рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) на модели стареющих мышей, что приводит к лучшей структуре кожи, чем у контрольной группы 67 .Кроме того, N -ацетилцистеин, предшественник антиоксиданта глутатиона, по-видимому, эффективен при лечении сосудистых и несосудистых неврологических расстройств, а также против возрастного снижения регенерации тканей 68,69 , что указывает на его перспективное применение в борьбе со старением. в коже.

Однако следует отметить, что некоторые исследователи предполагают, что антиоксидантные добавки не обладают профилактическим эффектом в отношении хронических заболеваний, а чрезмерное добавление β-каротина и витаминов А и Е потенциально вредно с нежелательными побочными эффектами 70,71 , особенно у здоровых — питание населения, и оптимальным источником антиоксидантов, по-видимому, является наш рацион, а не антиоксидантные добавки в пилюлях или таблетках 72 . А предыдущее исследование показало, что EGCG вызывает значительную гибель и повреждение ДНК в нормальных клетках легких и кожи человека посредством восстановительного механизма 73 . Целью антиоксидантной терапии является восстановление кислородного гомеостаза вместо полного устранения всех оксидантов, поскольку они выполняют свои физиологические функции 74 . Таким образом, для необходимого клинического применения антиоксидантов врач должен оценить состояние больного перед назначением. Нежелательно полностью инактивировать все АФК, и антиоксидантное лечение, по-видимому, полезно для старения (включая старение кожи) только в том случае, если уровень АФК снижен до уровня здоровых клеток.

Терапия стволовыми клетками

Трансплантация стволовых клеток является многообещающим методом лечения старения кожи. Трансплантация жировой ткани может улучшить качество кожи в месте реципиента в дополнение к увеличению объема кожи 75 . Дальнейшие эксперименты показывают, что стволовые клетки жировой ткани (ADSC) способствуют регенерации кожи при старении 76,77 . В недавних клинических испытаниях пересадка аутологичной жировой ткани омолаживает стареющую кожу и увеличивает объем периокулярной и периоральной кожи у реципиентов со средним возрастом 50 лет 78,79 .Данные показывают, что ADSC продуцируют ряд факторов роста, таких как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), основной фактор роста фибробластов (bFGF), трансформирующий фактор роста (TGF)-β1, TGF-β2, фактор роста гепатоцитов (HGF), кератиноциты. фактора роста (KGF), тромбоцитарного фактора роста AA (PDGF-AA) и плацентарного фактора роста (PGF) 80 , напоминая нам, что ADSCs могут влиять на окружающие кожные клетки через эти выделения. По-видимому, ADSC может также трансдифференцироваться в эпителиальные стволовые клетки, которые экспрессируют маркер эпителиальных стволовых клеток p63 после трансплантации жира 81 .Эта работа дает ключ к пониманию того, как жировые трансплантаты могут омолаживать кожу.

Ретиноиды

Ретиноиды химически аналогичны витамину А, а третиноин является первым ретиноидом, одобренным для клинического применения. Местное применение третиноина ингибирует АР-1, тем самым подавляя экспрессию ММП и предотвращая деградацию коллагена 82 . Наблюдается увеличение толщины эпидермиса и якорных фибрилл, а для стареющей кожи также может быть полезно местное применение ретиноидов 83 .

Заместительная гормональная терапия

Помимо лечения симптомов, вызванных менопаузой, заместительная гормональная терапия (ЗГТ) используется для замедления процесса старения кожи. ЗГТ улучшает толщину кожи, содержание коллагена и эластичность, а также усиливает увлажнение. Однако есть исследования, предполагающие, что ЗГТ увеличивает риск развития рака молочной железы 84 .

Модификация теломер

Хотя активация теломеразы кажется идеальным подходом к обращению вспять старения кожи, и действительно, высокий уровень экспрессии теломеразы обратной транскриптазы (TERT) в фибробластах кожи и кератиноцитах приводит к значительному увеличению пролиферативной способности 85 , но при этом возрастает риск эпидермального канцерогенеза 86 . Следовательно, необходимы дальнейшие исследования для оценки безопасности усиленной пролиферации, вызванной удлинением теломер.

Ограничение диеты

Поскольку вернуть гликированные белки в их исходное состояние технически невозможно, в настоящее время основной стратегией по-прежнему остается предотвращение гликирования белков. Но проблема в том, что диета содержит не только сахара, такие как глюкоза и фруктоза, но и предварительно сформированные КПГ, а последние содержатся в больших количествах в приготовленных на гриле, жареных или жареных продуктах, но очень мало в продуктах, приготовленных путем приготовления пищи на водной основе, таких как варка. и пропаривание 46 .Следовательно, пища с низким содержанием сахара, приготовленная на воде, уменьшит потребление предварительно сформированных экзогенных КПГ и эндогенную выработку физиологически гликированных белков. В будущем поиск лекарств, способных дегликировать, станет прорывным открытием.

Некоторые ученые считают, что некоторые кулинарные травы и специи, такие как корица, гвоздика, орегано и душистый перец, могут ингибировать гликирование, вызванное фруктозой 87 , а некоторые соединения, включая имбирь, чеснок, α-липоевую кислоту, карнитин, таурин , карнозин, флавоноиды (т. g., катехины зеленого чая), бенфотиамин, α-токоферол, ниацинамид, пиридоксаль, селенит натрия, селеновые дрожжи, рибофлавин, цинк и марганец также участвуют в ингибировании образования КПГ 52,87–89 . Необходимы дополнительные исследования для дальнейшего подтверждения этих результатов и выявления их ингибирующих механизмов.

Стратегии против прогерии

В настоящее время в основном исследуются методы лечения, нацеленные на HGPS. Поскольку группа фарнезила в мутантном белке прогерине считалась преобладающим вредным и токсичным компонентом, оригинальные методы лечения предназначены для ингибирования процесса фарнезилирования 90 .Ингибитор фарнезилтрансферазы лонафарниб использовался в клинических испытаниях для лечения 25 пациентов с HGPS в течение 2 лет, что привело к улучшению сосудистой жесткости, структуры костей и аудиологического статуса 91 . Другая стратегия, использующая комбинацию двух соединений, статина и аминобисфосфоната, эффективно ингибировала как фарнезилирование, так и геранилгеранилирование прогерина и преламина А и заметно улучшала старческие фенотипы у мышей с дефицитом Zmpste24 , модель прогерии, включая задержку роста, потерю веса, липодистрофию. , выпадение волос и дефекты костей 92 .Было проведено клиническое испытание с использованием той же терапии, но результаты еще не опубликованы 93 . Недавнее клиническое исследование комбинации лонафарниба с ингибитором пренилирования правастатином и золедроновой кислотой у 37 пациентов с HGPS выявило дополнительное улучшение минеральной плотности костной ткани, но не положительное влияние на сердечно-сосудистую систему 94 .

В последние годы были предложены и другие альтернативные методы лечения, не нацеленные на фарнезильную группу. Млекопитающие-мишени ингибитора пути рапамицина (mTOR) Лечение рапамицином фибробластов HGPS обращает вспять преждевременное старение и дольчатые ядра за счет увеличения клиренса прогерина через пути, связанные с макроаутофагией 95 .После этого было обнаружено, что антиоксидант сульфорафан усиливает клиренс прогерина путем аутофагии и обращает вспять клеточные признаки HGPS 96 . Кроме того, было обнаружено, что небольшая молекула под названием ремоделин улучшает структуру ядра, уменьшает повреждение ДНК и устраняет дефекты клеточной пролиферации в клетках HGPS 97 . Совсем недавно ретиноиды были идентифицированы как новый класс соединений, которые обращают вспять фенотипы старения в фибробластах кожи пациентов с HGPS при высокопроизводительном скрининге 98 .

Для пациентов с HGPS увеличение продолжительности жизни является самым большим приоритетом. Вот почему большинство работ, упомянутых здесь, не были нацелены конкретно на кожу. Тем не менее, эта работа дала возможные подсказки для будущих исследований.

Противовоспалительные средства

Учитывая, что механизм воспаления кожи еще далеко не до конца понят, в разработке целенаправленных методов лечения достигнут незначительный прогресс. Сух и др. сообщили, что обработка клеточной линии фибробластов человека с использованием УФ-поглощающих соединений, микоспориноподобных аминокислот (МАА), подавляла экспрессию гена циклооксигеназы-2 (СОХ-2), которая обычно увеличивается в ответ на воспаление кожи 99 .Более того, экспрессия связанных со старением кожи белков эластина и энхансера С-протеиназы проколлагена, который является важным детерминантом процессинга проколлагена в регуляции отложения коллагена в коже, сильно подавляется после УФ-облучения, но восстанавливается после лечения МАК до нормального уровня. как в контроле 99 . Кроме того, сообщалось о других противовоспалительных добавках, таких как витамины A, C, D и E, зеленый чай и т. д., которые уже перечислены 100,101 .

Здесь следует отметить, что, хотя некоторые процедуры могут помочь замедлить старение кожи, предотвращение внешнего старения по-прежнему является лучшим подходом, поскольку кожные морщины образуются в основном за счет изменений в дермальной части кожи, и омолаживание по-прежнему затруднено. агенты при местном лечении проникают в глубокие слои дермы, хотя разрабатываются различные способы доставки.

10 советов по замедлению процесса старения кожи

Это произойдет.Ваше тело будет стареть, и ваша кожа покажет это. Старение приводит к тому, что ваша кожа истончается и высыхает, теряет эластичность по мере того, как уменьшается выработка коллагена и эластина, уменьшается полнота по мере того, как уменьшаются жировые отложения и образуются морщины из-за износа жизни и воздействия солнца. Это вещи, которые вы не можете контролировать, но есть ряд вещей, на которые вы можете повлиять, чтобы замедлить старение кожи. Следуйте этим 10 советам по борьбе со старением, чтобы дольше сохранить здоровье и счастье вашей кожи.

Как сделать кожу сияющей

Использовать солнцезащитный крем

Большая часть старения кожи происходит из-за воздействия солнца.Морщины? Печень или пигментные пятна? Тонкие линии? Все в значительной степени зависит от того, сколько времени вы подвергались воздействию солнца в течение своей жизни. Итак, наносите солнцезащитный крем ежедневно, независимо от того, находитесь ли вы в бассейне или идете в офис. Дерматологи рекомендуют использовать солнцезащитный крем с минимальным SPF 30 в качестве важной части антивозрастного ухода за кожей. Многие увлажняющие средства для лица содержат солнцезащитный фильтр, и их можно наносить перед нанесением дневного макияжа. Не пренебрегайте нанесением солнцезащитного крема на другие участки тела, которые будут видеть дневной свет.Если вы собираетесь находиться на солнце в течение длительного времени, обязательно наносите повторно каждые 2 часа и сразу после того, как вы были в воде или вспотели. Не забывайте по возможности оставаться в тени и носить защитную одежду для длительного пребывания на солнце: шляпы с широкими полями, солнцезащитные очки, одежду с длинными рукавами и длинные брюки или юбки. Если вы хотите золотистый, загорелый вид, используйте автозагар. Не посещайте солярий — там такие же вредные ультрафиолетовые лучи, как и на солнце.

Бросить курить

Курение вызывает быстрое и преждевременное старение кожи.У привычных курильщиков появляется больше морщин, тонких линий и обвисшей кожи вокруг глаз, а также тусклый или землистый цвет лица. Никотин, содержащийся в табаке, сужает кровеносные сосуды в коже, не позволяя кислороду и важным питательным веществам достигать кожи. Прищуривание от дыма и поджатие губ вокруг сигареты также вызывают больше морщин на лице.

Придерживайтесь здоровой диеты

Ваша диета влияет на то, как стареет ваша кожа. Когда ваша кожа восстанавливает себя и регенерирует клетки кожи, ей нужны правильные питательные вещества, чтобы выполнять свою работу.Ограничьте рафинированный сахар, простые углеводы и вредные жиры в своем рационе. Обязательно ешьте много продуктов, богатых антиоксидантами (например, витаминами С и Е), витаминами А и В, биотином и обеспечьте хорошее питание для остальной части вашего тела. Клиника здоровья Майо предлагает следующие антивозрастные продукты для здоровья кожи: шпинат и листовые зеленые овощи, помидоры, орехи, жирную рыбу, такую ​​как лосось, ягоды, бобы/горох/чечевица, оранжевые и желтые фрукты и овощи, такие как абрикосы и морковь.

Ограничение алкоголя

Алкоголь обезвоживает тело и кожу. В то время как одна рюмка в день для женщин и две в день для мужчин не ставит под угрозу ваше здоровье, гораздо больше начинает приводить к повреждению вашей кожи. Вы также с меньшей вероятностью будете есть здоровую пищу, если будете чрезмерно пить. Поэтому принимайте правильные решения для своего тела, ограничивая потребление алкоголя.

Регулярно занимайтесь спортом

Американская академия дерматологии рекомендует заниматься спортом большую часть дней в неделю для более молодой кожи.Упражнения улучшают кровообращение и укрепляют иммунную систему. Увеличенный кровоток через ваше тело помогает доставлять кислород и питательные вещества к вашей коже и удалять клеточные отходы. Было также доказано, что физические упражнения уменьшают стресс, что, в свою очередь, может улучшить состояния, которые повреждают кожу, такие как экзема и прыщи.

Хорошего сна

Ваше тело отдыхает и исцеляет себя, пока вы спите. Уровни гормонов сбалансированы, ваша иммунная система активизирована, а восстановление тканей и рост мышц происходят во время сна.Все это позволяет вашей коже оправиться от дневного износа и подготовиться к стрессу следующего дня. Сделайте хороший ночной сон своим приоритетом.

Очистить

Используйте мягкое моющее средство для умывания лица в конце каждого дня. Мытье удалит с кожи любые вредные бактерии, излишки кожного сала и грязь. Бережно относитесь к своей коже, избегайте агрессивного мыла, используйте теплую, а не горячую воду, осторожно мойте кожу и осторожно промокните ее насухо.

Пилинг

Пилинг

имеет ряд преимуществ для вашей кожи, включая удаление омертвевших клеток кожи, улучшение кровообращения в вашей коже и подготовку кожи к использованию продуктов по уходу за кожей. Вы можете использовать скрабы для лица, щетки, мочалки и химические эксфолианты, такие как пилинги для кожи. Если у вас чувствительная или сухая кожа, придерживайтесь более щадящих методов отшелушивания, таких как мочалки или губки.

Увлажнение

Увлажняющие средства задерживают воду в вашей коже, что помогает вашей коже выглядеть моложе.Увлажняющий крем также может уменьшить появление тонких линий, усугубляемых сухостью кожи. Некоторые увлажняющие средства обладают дополнительными свойствами захвата воды, например, гиалуроновая кислота или глицерин. Вы даже можете наносить вазелин или минеральное масло как часть ночного ухода за кожей, чтобы предотвратить высыхание кожи ночью.

Используйте средства против морщин

Попробуйте использовать средство по уходу за кожей с антивозрастными компонентами. Некоторые ингредиенты, на которые следует обратить внимание в антивозрастных продуктах, включают ретиноиды (стимулируют выработку коллагена), гиалуроновую кислоту (улавливают влагу в коже), витамин С (природный антиоксидант, помогающий вырабатывать коллаген), витамин Е (антиоксидант, который также уменьшает воспаление), пептиды (связаны с выработкой организмом коллагена и эластина), церамиды (поддерживает барьер вашей кожи сильным, чтобы удерживать влагу и загрязняющие вещества), гликолевая кислота (отшелушивающие свойства и повышает выработку коллагена и эластина) и молочная кислота (мягкие отшелушивающие свойства и повышение влажности кожи).Какие бы продукты и процедуры по уходу за кожей вы ни выбрали, они должны быть простыми и доступными, чтобы вы с большей вероятностью использовали их.

Позвоните в отделение дерматологии Vanguard

Свяжитесь с отделением Vanguard Dermatology в районе Большого Нью-Йорка. Сделайте Vanguard частью вашего дерматологического решения против старения, записавшись на консультацию к одному из опытных дерматологов Vanguard.

Можете ли вы действительно замедлить процесс старения кожи?

Кожа естественным образом стареет со временем.Однако многие люди сделают все возможное, чтобы повернуть часы матери-природы вспять. Понимая процесс старения вашей кожи и планируя процедуры с поставщиком косметических дерматологов, вы можете сохранить более молодой вид по мере взросления вашей кожи.

Что вызывает старение кожи?

С возрастом внешний вид кожи постепенно меняется. Потеря эластина и коллагена может привести к дряблости кожи и появлению морщин. Потеря лицевого жира также может вызвать провисание или впалый вид.На зрелой коже также могут легче появляться синяки и поврежденные кровеносные сосуды, поскольку стенки кровеносных сосудов со временем становятся тоньше.

Солнечные лучи также влияют на старение кожи. Солнечные ультрафиолетовые лучи повреждают клетки кожи и могут ускорить расщепление эластина. УФ-повреждение также может вызвать истончение эпидермиса. Повреждение солнцем может вызвать сухость кожи, пигментные пятна, тонкие линии и морщины.

Поскольку такие факторы, как генетика и образ жизни, могут влиять на процесс старения, у всех кожа созревает по-разному.Поэтому важно поговорить с дерматологом о ваших конкретных проблемах с кожей.

Можно ли замедлить процесс старения?

Хотя вы, возможно, не сможете полностью остановить старение кожи, вы можете предпринять шаги, чтобы замедлить естественный процесс старения. Это начинается с записи на прием в дерматологическом и косметическом центре. Лицензированный дерматолог может порекомендовать безопасные продукты и процедуры для уменьшения появления пигментных пятен, заполнения морщин и увеличения общего объема лица.Эти процедуры могут включать:

  • Лазерные процедуры: Лазерная шлифовка может стимулировать выработку клеток кожи и коллагена, уменьшая признаки старения. Эта кабинетная процедура направлена ​​на устранение мелких морщин, пигментных пятен и других дефектов пигментации. Ваш дерматолог может порекомендовать, как часто проводить эти процедуры.
  • Химический пилинг. Обычные химические пилинги могут стимулировать выработку коллагена и придавать коже более молодой вид. Процедура удаляет внешние слои кожи и создает более ровную текстуру кожи.
  • Местное лечение: Ваш дерматолог может порекомендовать изменить режим ухода за кожей с возрастом. Такие ингредиенты, как ретиноиды и коллаген, могут помочь уменьшить появление мелких морщин. Включение SPF в ваш ежедневный уход за кожей также является обязательным.
  • Кожные наполнители. Несмотря на то, что с возрастом жировые отложения на лице уменьшаются, кожные наполнители могут помочь увеличить объем и заполнить морщины. Эти инъекции могут, например, уменьшить морщины вокруг глаз. Ваш дерматолог порекомендует конкретную инъекцию для целевой области.

Планируя косметические процедуры для замедления процесса старения, не забывайте наносить солнцезащитный крем и держитесь подальше от солнца. Повреждение солнцем является одной из основных причин преждевременного старения (не говоря уже о раке кожи). Вы можете сохранить здоровье своей кожи и предотвратить повреждение, уделяя первоочередное внимание повреждению солнцем.

Если вас интересуют косметические дерматологические процедуры для зрелой кожи, свяжитесь с командой Pacific Dermatology Specialists. Наш лицензированный дерматолог поможет вам сохранить здоровый и молодой вид вашей кожи.У нас есть офисы в Сил-Бич, штат Калифорния, и в других районах Большого Лос-Анджелеса, поэтому свяжитесь с нами сегодня, чтобы записаться на прием в ближайший к вам офис.

Открытие антивозрастных средств может привести к восстанавливающим средствам по уходу за кожей

Несмотря на многомиллиардную индустрию по уходу за кожей и множество маркетинговых заявлений, не существует ничего, что могло бы предотвратить превращение нашей кожи в папиросную бумагу с возрастом, за исключением, пожалуй, религиозных убеждений. носить солнцезащитный крем. Накопленный ущерб от УФ-излучения и других возрастных факторов стресса истощает запас клеток обновления кожи, или стволовых клеток, и нет никакого способа остановить или замедлить этот процесс.

Но надежда для любителей ухода за кожей уже не за горами. Исследование, опубликованное 3 апреля в Nature , дает новое представление о том, как происходит потеря стволовых клеток, и даже определяет два химических вещества, которые могут предотвратить это.

Исследование, проведенное Эми Нисимура, профессором биологии стволовых клеток в Токийском медицинском и стоматологическом университете в Японии, показало, что старение и воздействие ультрафиолета истощают стволовые клетки из важнейшего белка коллагена. Поклонники кожи могут признать коллаген ключевым игроком в поддержании сильной, молодой и эластичной кожи.Ослабленные стволовые клетки больше не делятся нормально и в конечном итоге вынуждены превращаться во взрослые клетки кожи. Со временем повреждается так много стволовых клеток, что не остается достаточно здоровых, чтобы их заменить.

«Я думаю, что это прекрасное исследование», — говорит Дэвид Фишер, профессор дерматологии Гарвардской медицинской школы, не участвовавший в исследовании. «Я думаю, что это очень элегантный анализ, но в нем также есть некоторые очень практические механистические идеи о том, как это происходит, и даже потенциально действенные идеи для омоложения.

Наша кожа разделена на две части: эпидермис сверху и дерма снизу. Эпидермис — это то, что мы обычно называем нашей кожей, и он состоит из множества слоев клеток, а дерма состоит из соединительной ткани, волосяных фолликулов, кровеносных сосудов и потовых желез.

В рамках нормального здоровья кожи верхний слой эпидермиса постоянно отшелушивается и заменяется самовосполняющимся пулом стволовых клеток, которые висят на нижнем (или базальном) слое.Эти стволовые клетки имеют корни, которые прикрепляют их к тонкому участку ткани, называемому базальной мембраной, которая соединяет эпидермис и дерму. Привязка к базальной мембране необходима для поддержания «стебельчатости» клетки — ее способности к репликации и созреванию в клетки другого типа.

Большую часть времени стволовые клетки эпидермиса делятся горизонтально, клонируя себя и пополняя пул обновления. Однако иногда они делятся вертикально, и новая клетка начинает созревать во взрослую клетку кожи, которая постепенно продвигается вверх через слои эпидермиса.

Этот тип обновления клеток — замена старых клеток в верхней части эпидермиса более молодыми клетками в нижней части — объясняет, как заживают порезы, а кожа остается молодой. Однако по мере старения запасы стволовых клеток истощаются, а обновление клеток замедляется, в результате чего у людей остается тонкая и хрупкая кожа.

«Главный вопрос, на который [исследование] пытается ответить, заключается в том, почему клеток меньше? Почему мы теряем стволовые клетки, когда становимся старше?» — говорит Терри Лехлер, адъюнкт-профессор дерматологии Университета Дьюка, не участвовавший в исследовании.«Я думаю, что это настоящая проблема и действительно интересный вопрос».

Исследование предполагает, что стволовые клетки, которые делятся вертикально, делают это из-за того, что они повреждаются в результате нормального старения и нормального процесса обновления клеток, а также воздействия ультрафиолетового света или других типов токсинов. И не только новая взрослая клетка начинает свое путешествие через эпидермис, исходная стволовая клетка также отталкивается от базального слоя, заставляя ее созревать. Это связано с тем, что корни поврежденных стволовых клеток ослабли, поэтому они больше не могут в достаточной степени прикрепляться к базальной мембране.Исследователи описывают этот шаг как своего рода соревнование, когда соседние здоровые стволовые клетки объединяются и вытесняют слабую стволовую клетку с острова.

«Похоже, это связано с механизмом контроля качества, при котором поврежденные стволовые клетки кожи практически удаляются из кожи», — говорит Джеймс ДеГрегори, профессор биохимии в Университете Колорадо в Денвере, написавший статью с комментариями к сопровождать бумагу. «Вы можете почти представить, что все эти стволовые клетки как бы борются за положение, и если вы действительно держитесь за эту базальную мембрану, вы добьетесь большего успеха.

Поначалу это соревнование приносит пользу, избавляя кожу от неисправных клеток или даже вызывающих рак мутаций. Однако в какой-то момент слишком много стволовых клеток повреждается, и их становится больше, чем здоровых. Когда это происходит, кожа больше не может эффективно омолаживать себя или реагировать на травмы. «Конкуренция стволовых клеток между эпидермальными стволовыми клетками поддерживает молодость кожи, но снижение конкуренции приводит к старению кожи», — объясняет Нисимура.

Стержнем в этом процессе является коллаген 17, особый тип белка коллагена, который имеет решающее значение для укоренения стволовых клеток в базальной мембране.Когда стволовые клетки повреждаются, они теряют драгоценное количество коллагена 17. Чем больше белка они теряют, тем слабее их связь с базальной мембраной, пока, в конце концов, они не будут вытеснены соседними здоровыми клетками.

Хорошей новостью является то, что может быть способ увеличить или сохранить уровень коллагена 17 в стволовых клетках, предотвращая этот процесс старения кожи. Нисимура показал, что два экспериментальных химических вещества, Y27632 и апоцинин, применяемые местно, могут повышать уровень коллагена 17 в клетках и даже способствовать заживлению ран.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.